老年期癡呆的BPSD非藥物治療及其與ApoE基因多態(tài)性相關(guān)性的臨床研究

朱燁

[摘要]?目的?分析老年期癡呆的行為精神癥狀（behavioral?and?psychological?symptom?of?dementia，BPSD）的非藥物治療效果及其與載脂蛋白E（apolipoprotein?E，ApoE）基因多態(tài)性的關(guān)系。方法?選取2016年1月至2022年12月江西省人民醫(yī)院收治的90例老年期癡呆患者為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為常規(guī)組、對照組和觀察組，每組各30例。常規(guī)組患者給予鹽酸美金剛片治療，對照組患者在常規(guī)組基礎(chǔ)上加以音樂療法，觀察組患者在常規(guī)組基礎(chǔ)上加以重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，三組均連續(xù)治療12周。比較三組患者的BPSD嚴(yán)重程度、癡呆嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能、日常生活能力、ApoE基因多態(tài)性。結(jié)果?治療前，三組患者的神經(jīng)精神問卷（neuropsychiatric?inventory，NPI）、臨床癡呆評定量表（clinical?dementia?rating，CDR）、簡明精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental?state?examination，MMSE）、日常生活能力評定量表（activity?of?daily?living?scale，ADL）評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組患者的NPI、CDR評分均顯著低于本組治療前，MMSE、ADL評分均顯著高于本組治療前（P<0.05）；觀察組和對照組患者的NPI、CDR評分均顯著低于常規(guī)組，MMSE、ADL評分均顯著高于常規(guī)組（P<0.05）。ApoE共有ε2、ε3、ε4三種等位基因，其中ε3表達(dá)頻率最高，共55例，其次為ε4和ε2；三組患者的ApoE不同基因檢出率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ApoE?ε4型患者的NPI評分顯著高于ApoE?ε3型與ApoE?ε2型（P<0.05）。結(jié)論?非藥物治療老年期癡呆患者效果顯著，可減輕BPSD和癡呆表現(xiàn)，提高患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，ApoE?ε4型基因與老年期癡呆患者的BPSD存在緊密聯(lián)系。

[關(guān)鍵詞]?老年期癡呆；癡呆的行為精神癥狀；ApoE基因多態(tài)性；認(rèn)知功能；日常生活能力

[中圖分類號]?R749??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.001

Clinical?study?on?non-drug?treatment?of?BPSD?in?senile?dementia?and?its?correlation?with?ApoE?gene?polymorphism

ZHU?Ye

Department?of?Neurology，?Jiangxi?Provincial?Peoples?Hospital，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Nanchang?Medical?College，?Nanchang?330006，?Jiangxi，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?effect?of?non-drug?therapy?on?behavioral?and?psychological?symptom?of?dementia?（BPSD）?and?its?correlation?with?apolipoprotein?E?（ApoE）?gene?polymorphism.?Methods?A?total?of?90?patients?with?senile?dementia?admitted?to?Jiangxi?Provincial?Peoples?Hospital?from?January?2016?to?December?2022?were?selected?as?study?objects，?they?were?divided?into?routine?group，?control?group?and?observation?group?according?to?random?number?table?method，?with?30?cases?in?each?group.?Patients?in?routine?group?were?treated?with?memantine?hydrochloride?tablets，?patients?in?control?group?were?treated?with?music?therapy?on?the?basis?of?routine?group，?patients?in?observation?group?were?treated?with?repeated?transcranial?magnetic?stimulation?on?the?basis?of?routine?group，?and?they?were?all?treated?for?12?weeks.?BPSD?severity，?dementia?severity，?cognitive?function，?ability?of?daily?living?and?ApoE?gene?polymorphism?were?compared?among?the?three?groups.?Results?Before?treatment，?there?were?no?significant?differences?in?the?scores?of?neuropsychiatric?inventory?（NPI），?clinical?dementia?rating?（CDR），?mini-mental?state?examination?（MMSE）?and?activity?of?daily?living?（ADL）?scale?among?the?three?groups?（P>0.05）.?After?treatment，?the?NPI?and?CDR?scores?of?three?groups?were?significantly?lower?than?before?treatment，?and?the?MMSE?and?ADL?scores?were?significantly?higher?than?before?treatment?（P<0.05）.?The?scores?of?NPI?and?CDR?in?observation?group?and?control?group?were?significantly?lower?than?those?in?routine?group，?while?the?scores?of?MMSE?and?ADL?were?significantly?higher?than?those?in?routine?group?（P<0.05）.?There?were?ε2，?ε3?and?ε4?alleles?in?ApoE，?of?which?ε3?had?the?highest?expression?frequency?（55?cases），?followed?by?ε4?and?ε2.?There?was?no?significant?difference?in?detection?rate?of?different?ApoE?genes?among?the?three?groups?（P>0.05）.?The?NPI?scores?of?ApoE?ε4?patients?were?significantly?higher?than?those?of?ApoE?ε3?and?ApoE?ε2?patients?（P<0.05）.?Conclusion?Non-drug?therapy?has?a?significant?effect?on?senile?dementia?patients，?which?can?effectively?alleviate?dementia?and?BPSD，?improve?cognitive?function?and?daily?living?ability.?ApoE?ε4?gene?is?closely?associated?with?BPSD?in?senile?dementia?patients.

[Key?words]?Senile?dementia;?Behavioral?and?psychological?symptom?of?dementia;?ApoE?gene?polymorphism;?Cognitive?function;?Daily?living?ability

老年期癡呆的患病率較高，該病的發(fā)生可增加家庭與社會負(fù)擔(dān)，現(xiàn)已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1-2]。老年期癡呆患者常伴有癡呆的行為精神癥狀（behavioral?and?psychological?symptom?of?dementia，BPSD），包括妄想、抑郁、淡漠等，BPSD不僅降低老年期癡呆患者的生活質(zhì)量，還會增加其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。鹽酸美金剛為現(xiàn)階段治療老年期癡呆患者的常用藥物，該藥物為興奮性氨基酸受體拮抗劑，可在一定程度上減輕患者的臨床癥狀。但老年期癡呆的病情復(fù)雜，單獨(dú)使用該藥物難以快速減輕患者的癥狀。因此，探尋快速有效的非藥物治療措施至關(guān)重要。音樂療法與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激均為常見的非藥物療法，前者因經(jīng)濟(jì)便捷被廣泛運(yùn)用于精神障礙等疾病的治療；后者為物理治療措施，可通過調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)中神經(jīng)元動作電位達(dá)到治療效果。隨著臨床對老年期癡呆研究的深入，遺傳學(xué)為探尋患者BPSD的潛在機(jī)制提供新的途徑。基于此，本研究分析非藥物療法對老年期癡呆患者的效果及BPSD與載脂蛋白E（apolipoprotein?E，ApoE）基因多態(tài)性的聯(lián)系。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2016年1月至2022年12月江西省人民醫(yī)院收治的90例老年期癡呆患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；簡明精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental?state?examination，MMSE）[6]評分5～26分；年齡>65歲；有明顯的行為與精神癥狀，神經(jīng)精神問卷（neuropsychiatric?inventory，NPI）[7]評分≥4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；完全功能喪失長期臥床者；合并其他腦器質(zhì)性疾病或功能性精神疾病（如抑郁癥）者；有酒精或其他精神活性物質(zhì)濫用史者；有傳染性疾病者；合并全身性感染者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為三組，每組各30例。常規(guī)組男18例，女12例；年齡67～95歲，平均（88.63±2.71）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）18.4～?26.9kg/m2，平均（24.57±0.43）kg/m2。對照組男19例，女11例；年齡67～89歲，平均（71.57±1.50）歲；BMI?18.5～27.2kg/m2，平均（24.69±0.38）kg/m2。觀察組男16例，女14例；年齡66～94歲，平均（88.75±2.39）歲；BMI?18.6～27.0kg/m2，平均（24.61±0.40）kg/m2。三組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)江西省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：KT007）。

1.2??方法

常規(guī)組患者給予口服鹽酸美金剛片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20193268，生產(chǎn)單位：廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠，規(guī)格：10mg），初始用量5mg/次，1次/d，維持此用量1周；第2周用量為10mg/次，1次/d；第3周用量為15mg/次，1次/d；第4周用量為20mg/次，1次/d，之后維持此用量連續(xù)用藥12周。對照組患者在常規(guī)組用藥基礎(chǔ)上加以音樂療法：以被動音樂治療的方式給予60～70dB的莫扎特音樂、流行音樂、搖滾音樂等，30min/次，上、下午各1次，2次/d，3次/周，連續(xù)治療12周。觀察組患者在常規(guī)組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激：選用經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司，型號：CCY-I/IN）治療，將刺激探頭置于患者左右前額葉的背外側(cè)腦區(qū)，刺激強(qiáng)度80%MT，刺激量1200脈沖，0.5h/次，5次/周，持續(xù)治療12周。

1.3??觀察指標(biāo)

比較三組患者治療前后的BPSD嚴(yán)重程度、癡呆嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能、日常生活能力及ApoE基因多態(tài)性。①BPSD嚴(yán)重程度：采用NPI評估BPSD嚴(yán)重程度，該問卷共12個條目，總分144分，得分越高，BPSD癥狀越重。②癡呆嚴(yán)重程度：以臨床癡呆評定量表（clinical?dementia?rating，CDR）[8]評估癡呆嚴(yán)重程度，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。③認(rèn)知功能：采用MMSE評估，該量表共30分，得分越高，認(rèn)知功能越好。④日常生活能力：以日常生活能力評定量表（activity?of?daily?living?scale，ADL）[9]進(jìn)行評估，該量表共10個條目，總分100分，得分越高，日常生活能力越好。⑤ApoE基因檢測：采集三組患者的靜脈血2ml于EDTA抗凝管內(nèi)，置于–70℃低溫保存；首先以紅細(xì)胞裂解液分離血液樣本內(nèi)白細(xì)胞，白細(xì)胞經(jīng)預(yù)冷的磷酸鹽緩沖液洗滌3次后，提取基因組DNA行基因擴(kuò)增，擴(kuò)增引物為F4（5′-?ACAGAATTCGC-CCCGGCCTGGTACAC-3′）與F6（5′-TAAGCT-TGGCACGGCTGTCCAAGGA-3′），擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)HhaI酶切（酶切位點(diǎn)GCGC）后行瓊脂糖凝膠電泳，按照電泳后分離條帶位置及數(shù)目區(qū)分不同的ApoE等位基因亞型表達(dá)。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?20.0軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??三組患者的NPI、CDR、MMSE、ADL評分比較

治療前，三組患者的NPI、CDR、MMSE、ADL評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組患者的NPI、CDR評分均顯著低于本組治療前，MMSE、ADL評分均顯著高于本組治療前（P<0.05）；觀察組和對照組患者的NPI、CDR評分均顯著低于常規(guī)組，MMSE、ADL評分均顯著高于常規(guī)組（P<0.05），見表1。

2.2??三組患者的ApoE基因檢出情況比較

ApoE共有ε2、ε3、ε4三種等位基因，其中ε3表達(dá)頻率最高，其次為ε4，再者為ε2；三組患者的ApoE不同基因檢出率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3??ApoE基因與BPSD嚴(yán)重程度的關(guān)系

ApoE?ε4型患者的NPI評分顯著高于ApoE?ε3型與ApoE?ε2型（P<0.05），見表3。

3??討論

老年期癡呆為臨床常見病，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，該病的患病率呈逐年上升趨勢。老年期癡呆包括老年性癡呆、血管性癡呆、混合性癡呆等。老年期癡呆患者的BPSD指的是癡呆患者存在知覺、思維內(nèi)容、情緒與行為紊亂的表現(xiàn)，此癥狀可對患者的身心健康造成影響，還會增加患者的死亡風(fēng)險。因此，對老年期癡呆患者行積極的治療至關(guān)重要。

鹽酸美金剛片為臨床治療老年期癡呆患者的常用藥，該藥物為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，通過非競爭性地阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體，阻礙興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的分泌，避免神經(jīng)毒性鈣離子內(nèi)流，保護(hù)患者神經(jīng)元，進(jìn)而達(dá)到治療效果。然而，長時間使用該藥易誘發(fā)一系列毒副反應(yīng)，降低患者的治療依從性，影響治療效果。因此，更為安全有效的非藥物治療措施成為臨床的研究重心。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組、對照組患者的NPI、CDR評分均顯著低于常規(guī)組，MMSE、ADL評分均顯著高于常規(guī)組，提示非藥物治療措施如音樂療法、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在老年期癡呆患者治療中作用明顯，可減輕其BPSD與癡呆表現(xiàn)，提升認(rèn)知功能，改善日常生活能力。分析原因：音樂療法可激活腦內(nèi)杏仁核，使患者產(chǎn)生愉悅心理體驗(yàn)，進(jìn)而減輕BPSD[10]；而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可無創(chuàng)地調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)中神經(jīng)元的動作電位，調(diào)整腦組織的代謝與電生理平衡，最終達(dá)到緩解BPSD的效果[11]。

BPSD嚴(yán)重影響老年期癡呆患者與其照顧者的生活質(zhì)量，而科學(xué)規(guī)范的管理BPSD為照護(hù)患者的重點(diǎn)與難點(diǎn)。BPSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床尚未完全明晰，故積極探尋BPSD的發(fā)生機(jī)制，探索新的個體化治療措施，對改善患者預(yù)后具有重要意義。研究認(rèn)為基因多態(tài)性可能與老年期癡呆患者的BPSD易感性存在關(guān)聯(lián)，遺傳不僅影響疾病的發(fā)病風(fēng)險，還對特定的疾病表型與治療結(jié)果產(chǎn)生一定的影響[12]。現(xiàn)階段，有關(guān)基因與老年期BPSD的研究多集中于BPSD的遺傳風(fēng)險因子，主要為ApoE基因和參與神經(jīng)傳遞過程有關(guān)的遞質(zhì)基因。ApoE是一種含有299個氨基酸殘基的分泌性糖蛋白，其存在于多種脂蛋白的顆粒內(nèi)，是參與膽固醇代謝的重要血清脂蛋白。ApoE基因通過調(diào)節(jié)膽固醇與一些脂類物質(zhì)的吸收、存儲、分布，以此影響神經(jīng)系統(tǒng)的生長與修復(fù)。ApoE基因主要有3種等位基因編碼，并組合成6種基因型。在正常人群中，ApoE基因型以ε3最多，ApoE基因的多態(tài)性由ApoE基因的112與158密碼子的單個堿基變異而誘發(fā)。含有ApoE?ε4的脂蛋白比含有ApoE?ε3與ApoE?ε2的脂蛋白更易被從血液內(nèi)清除，ApoE無法通過血-腦脊液屏障，但在腦內(nèi)可由星形細(xì)胞合成。本研究結(jié)果顯示，ApoE的3種等位基因以ε3表達(dá)頻率最高，其次為ε4和ε2；且ApoE?ε4型患者的NPI評分顯著高于ApoE?ε3型和ApoE?ε2型，表明老年期癡呆患者的BPSD與ApoE基因聯(lián)系緊密，ApoE?ε4型基因可能參與患者的BPSD發(fā)病機(jī)制。

綜上所述，非藥物治療老年期癡呆患者效果顯著，可減輕其BPSD與癡呆表現(xiàn)，提高患者的認(rèn)知功能，改善日常生活能力，ApoE?ε4型基因與患者BPSD的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] YAO?H，?URAS?G，?ZHANG?P，?et?al.?Discovery?of?novel?tacrine-pyrimidone?hybrids?as?potent?dual?AChE/GSK-3?inhibitors?for?the?treatment?of?Alzheimers?disease[J].?J?Med?Chem，?2021，?64（11）：?7483–7506.

[2] WANG?X，?MAO?Z，?LING?Z，?et?al.?Repetitive?transcranial?magnetic?stimulation?for?cognitive?impairment?in?Alzheimers?disease：?A?Meta-analysis?of?randomized?controlled?trials[J].?J?Neurol，?2020，?267（3）：?791–801.

[3] 王金東，?周田田，?陳曉芹，?等.?丙戊酸鎂聯(lián)合多奈哌齊治療老年癡呆患者的臨床效果研究[J].?中國醫(yī)藥，?2020，?15（5）：?699–703.

[4] 李楠，?魏文石.?輕度認(rèn)知功能障礙人群中APOE基因與核磁共振影像改變在阿爾茨海默病早期診斷中的應(yīng)用[J].?老年醫(yī)學(xué)與保健，?2020，?26（6）：?1088–1091.

[5] 中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南寫作組，?中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會認(rèn)知障礙疾病專業(yè)委員會.?2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（七）：?阿爾茨海默病的危險因素及其干預(yù)[J].?中華醫(yī)學(xué)雜志，?2018，?98（19）：?1461–1466.

[6] 魏霞霞，?郝志梅，?陳玲，?等.?簡版CSI-D與MMSE在我國中老年人癡呆篩查中的應(yīng)用效果比較研究[J].?中國全科醫(yī)學(xué)，?2022，?25（31）：?3866–3871.

[7] 張芃，?袁富玲，?邢效如，?等.?老年癡呆癥睡眠障礙與精神行為、生活能力的相關(guān)性研究[J].?中國臨床醫(yī)生雜志，?2020，?48（6）：?684–686.

[8] 蔣小娟，?吳越，?劉曉偉，?等.?臨床癡呆評定量表早期社區(qū)篩查阿爾茨海默病的效度[J].?中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，?2021，?30（6）：?554–559.

[9] 劉亞林，?陸媛，?徐圣明，?等.?全科醫(yī)生認(rèn)知功能評估量表在輕度認(rèn)知功能障礙篩查中的應(yīng)用研究[J].?中國全科醫(yī)學(xué)，?2021，?24（22）：?2819–2825.

[10] 王享槐，?郭琪，?蔡明，?等.?音樂療法對老年癡呆認(rèn)知功能影響及作用機(jī)制[J].?中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，?2021，?30（5）：?483–485.

[11] YUAN?L?Q，?ZENG?Q，?WANG?D，?et?al.?Neuroimaging?mechanisms?of?high-frequency?repetitive?transcranial?magnetic?stimulation?for?treatment?of?amnestic?mild?cognitive?impairment：?A?double-blind?randomized?sham-?controlled?trial[J].?Neural?Regen?Res，?2021，?16（4）：?707–713.

[12] 谷愉愉，?王丹，?龔晨，?等.?ApoE基因多態(tài)性與輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究[J].?標(biāo)記免疫分析與臨床，?2021，?28（1）：?5–10.

（收稿日期：2023–05–06）

（修回日期：2024–01–08）