ABCB11基因突變致良性復發性肝內膽汁淤積癥2型1例

馬丹彤 李洪杰 段雪飛

患者,女性,29歲,因“間斷皮膚瘙癢、納差、尿黃10余年,加重10天”入院。

現病史:患者2003年9月無明顯誘因出現皮膚瘙癢、皮膚黃染,伴納差、惡心、厭油、尿黃、大便顏色變淺,無腹痛、腹瀉,無發熱,于我院住院治療。查肝功能異常(表1),血常規及凝血功能未見異常,甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均陰性,診斷為“單純性膽汁淤積”。予保肝退黃對癥治療,肝功能好轉后出院。2004年及2005年患者均因上述癥狀住院1次,2004年曾行第一次肝臟病理檢查(圖1A、B),提示“毛細膽管淤膽”,兩次住院分別診斷為“肝內膽管梗阻”和“原發性硬化性膽管炎”,并給予對癥退黃治療,肝功能好轉后出院,之后未曾復查過肝功。

A、B.第一次肝組織病理(2004年9月HE染色,200×):小葉內有明顯的肝細胞及毛細膽管淤膽,Ⅲ區明顯,可見灶性肝細胞胞漿疏松化;C、D.第二次肝組織病理(2013年3月HE染色,200×):小葉內可見多量毛細膽管膽栓及肝細胞內膽色素沉積,散在少量點灶性壞死,肝竇擴張,竇內較多淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤并可見較多D-PAS陽性細胞,Ⅲ區明顯

表1 患者歷次住院及門診隨訪肝功能指標

2013年2月18日患者感冒后出現皮膚瘙癢、眼黃、小便黃、大便顏色變淺,查肝功能異常(表1),血常規、凝血功能正常;甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均陰性;自身免疫性肝病抗體、抗核抗體+抗可溶性抗原抗體譜(ANA+ENA譜)均陰性;EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)檢查均陰性;銅藍蛋白、腫瘤指標均正常。腹部超聲提示肝實質回聲偏粗。磁共振胰膽管造影(MRCP)顯示:膽道系統顯示良好,肝內外膽管未見明顯擴張及狹窄。再次行肝臟病理檢查(圖1C、D),提示“肝臟淤膽性病變”。診斷為:膽汁淤積性肝病。給予甘草酸二銨腸溶膠囊及熊去氧膽酸等治療,肝功能好轉后出院。

患者院外繼續口服上述藥物治療1個月后自行停藥。10天前,患者勞累后感皮膚瘙癢,厭油膩、納差、尿黃,7天前出現大便顏色變淺,無發熱、腹痛、腹瀉、咳嗽、胸痛、頭痛、心悸、少尿、黑便。自發病以來,患者精神及睡眠尚可,小便黃,大便顏色偏白,體重無明顯變化。體格檢查:神清,肝病面容,全身皮膚黏膜輕度黃染,無皮疹、瘀點、瘀斑、肝掌及蜘蛛痣,雙側鞏膜輕度黃染,腹平坦,無明顯壓痛和反跳痛,肝脾肋下未觸及,肝區叩擊痛陰性,肝相對濁音界上界位于右鎖骨中線第Ⅴ肋間,無移動性濁音,心肺及神經系統查體無異常。輔助檢查:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)17.4 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)17.6 U/L,總膽紅素(TBil)43.9 μmol/L,直接膽紅素(DBil)34.4 μmol/L,白蛋白(ALB)38.1 g/L,γ-谷氨酰轉移酶(GGT)132.0 U/L,堿性磷酸酶(ALP)122.8 U/L,總膽汁酸(TBA)232.4 μmol/L;血常規及凝血功能未見異常;甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均陰性;自身免疫性肝炎抗體、ANA+ENA譜均陰性;EBV、CMV檢查均陰性;特種蛋白:IgG 9.05 g/L,IgA 1.79 g/L,IgM 0.74 g/L,C3 1.63 g/L,C4 0.20 g/L;銅藍蛋白0.38 g/L;類風濕因子(RF)<20 U/mL;甲胎蛋白(AFP)1.3 ng/mL;CD4+T淋巴細胞計數1318 cells/μL;腹部超聲:肝實質回聲偏粗,脾大,門脈血流未見明顯異常。患者歷次住院期間肝功能結果見表1。

入院初步診斷為“膽汁淤積性肝病”,給予保肝、降酶、退黃等治療。復習患者2004年9月及2013年3月兩次肝臟病理片,均可見肝小葉內Ⅲ區明顯的肝細胞及毛細膽管淤膽,兩次病理均無明顯肝纖維化。結合患者既往多次黃疸發作病史及輔助檢查,考慮該患者不排除BRIC,建議采血做基因檢測。在與患者及家屬溝通后,采集外周靜脈血送PFIC1、PFIC2基因檢測,2013年12月13日基因檢測報告:樣本在BRIC 2型相關基因ABCB11基因13號外顯子檢測到一個T>C突變位點,導致V444A (C/C純合)基因錯義,與膽汁淤積(CM071525)相關。綜合組織病理及基因檢測,明確診斷為BRIC 2型。為進一步明確家族遺傳情況,患者父母也進行了基因檢測,均報告有BRIC 2型相關基因ABCB11基因突變。繼續予患者保肝對癥治療后,復查肝功能好轉,囑出院后定期監測肝功能等相關指標,并注意改善生活方式,避免著涼、勞累、感冒等可能引起BRIC發作的誘因。

患者出院后于我院定期規律隨訪,自確診后至2021年期間,BRIC發作1次:2016年4月18日患者因感冒后皮膚瘙癢、厭油膩、納差、尿黃入院。查肝生化指標:ALT 11.2 U/L,AST 15.2 U/L,TBil 60.5 μmol/L,DBil 50.7 μmol/L,ALB 35.1 g/L,GGT 18.9 U/L,ALP 147.5 U/L。給予退黃、保肝等治療,肝功能好轉后出院。繼續門診隨訪,復查肝功無明顯異常,B超提示肝臟彌漫性病變,2020年4月13日肝彈性測定:5.5 kPa。

討論BRIC由Summerskill和Walshe在1959年提出[3],其標志性癥狀為反復發作的嚴重瘙癢和黃疸,發作期持續幾周至幾月,發作間隔期可無任何臨床癥狀[2]。由于BRIC發作期常表現為以直接膽紅素升高為主的黃疸,因此需進行膽汁淤積性黃疸的鑒別診斷,避免漏診或者誤診。

本例患者因反復多次皮膚瘙癢及黃疸住院,按照膽汁淤積性黃疸待查思路,尋找并排查病因。①肝外阻塞性黃疸:膽總管內阻塞的可能病因包括膽石癥、膽管炎、腫瘤浸潤等,膽總管外阻塞的病因可為壺腹周圍癌、胰頭癌、肝癌等。患者肝臟病理未見惡性改變,血常規、紅細胞沉降率及腫瘤標志物無異常,超聲及磁共振檢查均未見異常占位及膽管擴張,因此排除肝外阻塞性黃疸。②病毒性肝炎和非嗜肝病毒感染:患者甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均陰性,EBV、CMV標記物均陰性,可排除。③藥物性肝損傷:患者數次發病均無明確用藥史,暫不考慮藥物性肝損傷。④IgG4相關性硬化性膽管炎:患者為青年女性,無皮炎等過敏史,MRCP顯示肝內外膽管未見明顯擴張及狹窄,肝臟病理未見席紋狀纖維化形成及IgG4漿細胞浸潤,可排除[4]。⑤原發性膽汁性膽管炎:患者多次查自身免疫性肝炎抗體、AMA、ASMA、ANA+ENA均陰性,皮膚瘙癢及黃疸發作時ALP輕度升高,GGT基本正常,特種蛋白無異常,病理未見特征性膽管損傷[5],可排除。⑥酒精性肝病:患者否認飲酒史,可排除。⑦代謝相關性脂肪性肝病:患者BMI、總膽固醇及甘油三酯均正常,超聲及肝硬度檢測結果均不考慮脂肪性肝病。⑧代謝性肝病:最常見為肝豆狀核變性,患者銅藍蛋白無異常,可排除。

排除上述病因后,復習患者既往肝臟病理,兩次均表現為肝小葉內特別是Ⅲ區有明顯的肝細胞及毛細膽管淤膽,無明顯肝纖維化。結合患者病史、查體及輔助檢查,總體上肝功能損傷較輕,患者出現黃疸的原因需考慮BRIC導致的肝內膽汁淤積。

BRIC診斷標準包括[6]:①持續數月至數年的無癥狀間隔黃疸至少發作2次。②實驗室指標符合肝內膽汁淤積。③GGT僅輕度升高或正常。④繼發于膽汁淤積后的嚴重的瘙癢癥。⑤肝臟病理證實為小葉中心性膽汁淤積。⑥膽管造影顯示膽管正常。⑦無已知的其他可能導致膽汁淤積的因素(如藥物和妊娠等)。其關鍵要求是至少6個月的無癥狀間隔性多次黃疸發作,且無藥物或毒性物質接觸史或膽管疾病等誘因。該患者符合多項診斷標準,遂建議采血做基因檢測,結果證實患者ABCB11基因錯義,確診為BRIC。家族遺傳基因檢測顯示父母均有ABCB11基因的純合突變,支持診斷。

BRIC每次發作時實驗室檢查大致相同[7],出現瘙癢后2～4周ALP升高至正常值上限的2倍,部分患者可升高至正常值的40倍,TBil最高值升高至正常值上限的10倍,ALT和AST正常或輕度升高,GGT正常或輕度升高。BRIC發作緩解后,上述實驗室指標均可恢復正常[8]。本例患者皮膚瘙癢及黃疸5次發作,實驗室檢查提示ALP升高,GGT、AST、ALT正常或僅輕度升高,膽紅素升高以DBil為主,發作緩解后實驗室指標恢復正常,與BRIC上述特點相吻合。在臨床中對于膽汁淤積性黃疸,如有ALP升高,GGT不高,AST、ALT正常或輕度升高的情況,應考慮BRIC的可能性。

BRIC發病機制是膽汁酸代謝后由于毛細膽管膜轉運缺陷或肝內膽管發育不全,大量膽紅素和膽鹽不能排入膽管,引起高膽紅素血癥和高膽鹽血癥[9]。根據出現編碼蛋白缺陷基因的不同,BRIC可分為1型和2型[10],BRIC1型由ATP8B1基因突變影響FIC1蛋白所致,BRIC2型由ABCB11基因突變影響BSEP蛋白所致。本病例為ABCB11基因突變,因此診斷為BRIC2型。

BRIC臨床轉歸相對較好。本例患者給予熊去氧膽酸促進膽汁排泄及多烯磷脂酰膽堿保肝治療,隨訪復查肝臟彈性為5.5kPa,無纖維化進展跡象。目前BRIC無特效藥物,治療為對癥支持治療。治療瘙癢的藥物包括抗組胺藥物、熊去氧膽酸、消膽胺、利福平[11]、苯巴比妥、阿片拮抗劑等[12]。考來烯胺可縮短膽汁淤積發作的時間并預防再次發作,可用于頻繁發作的長期預防性治療[13]。另有報道,白蛋白血液透析、血漿分離及吸附、內鏡下鼻膽管引流術等可改善患者的黃疸及瘙癢癥狀[14-16]。傳統的中醫治療可能有利于患者黃疸消退[17]。由于疾病發作時瘙癢和黃疸等癥狀對患者的生活有較大影響,對于病程持續時間較長的患者,尚需注意安撫及心理疏導。

總之,BRIC是一種預后較好的終身疾病,其發病率低,通常以發作性的膽汁淤積引起的皮膚瘙癢及黃疸為特征性表現。臨床上對于膽紅素明顯升高的患者,排除病毒性肝炎及自身免疫性肝病,停用可能導致膽汁淤積的藥物,影像學檢查無膽管擴張或狹窄,應考慮BRIC可能,肝臟病理及基因檢測有助于確診。BRIC目前無特效治療藥物,對于確診患者,除在發作期對癥治療外,還應強調間歇期預防BRIC發作的各種誘因的重要性[18,19],包括規律作息、少油飲食、改善生活方式,以及避免勞累、受涼、感染等,以減少膽汁淤積的發作。

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