慢性乙型肝炎患者低病毒血癥影響因素及管理策略研究

張祥運(yùn) 馬序竹 于國英

乙型肝炎病毒(HBV)感染是引起慢性乙型肝炎(CHB)、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)的重要病因[1]。目前針對HBV感染患者治療的長期目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制,降低與CHB相關(guān)發(fā)病率及病死率的風(fēng)險[2]。研究發(fā)現(xiàn),服用一線核苷(酸)類似物(NA)抗病毒藥物后仍有部分患者可檢測到低水平的HBV DNA病毒,并且會導(dǎo)致疾病進(jìn)展,影響患者生存質(zhì)量。因此闡述CHB患者發(fā)生低病毒血癥(LLV)的高危因素及后期管理策略,可提高臨床醫(yī)生對CHB患者可能出現(xiàn)LLV的早期預(yù)警認(rèn)識,及時采取有效干預(yù)措施,從而改善患者預(yù)后。

一、 LLV的定義

各國際學(xué)會對LLV尚無統(tǒng)一定義,目前認(rèn)為LLV有兩種類型,其包含了NA經(jīng)治和未經(jīng)抗病毒治療被檢出的患者,但關(guān)于LLV的研究及定義則多見于NA類抗病毒藥經(jīng)治的患者[1]。2018年美國肝病研究學(xué)會(AASLD)認(rèn)為,LLV是指血清中HBV DNA可檢出(檢測下限10 U/mL)但<2000 U/mL[3]。也有學(xué)者將LLV分為持續(xù)性LLV和間接性LLV[1]。2022年版CHB防治指南[2]將接受一線NA經(jīng)治且依從性好的CHB患者,治療48周及以上,若仍可檢測到HBV DNA,但<2000 U/mL者定義為LLV。本文主要針對目前一線NA經(jīng)治下相關(guān)LLV展開討論。

二、LLV的發(fā)病情況

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[3-5]服用一線NA治療,仍有20%～40%的患者存在LLV。一項日本隊列研究發(fā)現(xiàn)[6],接受ETV單藥治療至少2年的191名CHB患者中有38名(19.9%)出現(xiàn)LLV。Lee等[7]在一項回顧性研究中,納入894名接受ETV治療的CHB患者,在其5年隨訪期間,發(fā)現(xiàn)有26.8%的患者出現(xiàn)了LLV。一項首都醫(yī)科大學(xué)發(fā)表的研究[8],納入接受ETV治療的239例CHB患者,在治療78周后約27%能檢測到低載量的HBV DNA。我國另一項研究也得出相關(guān)結(jié)論,在納入經(jīng)過長期口服ETV抗病毒治療的602名CHB患者中,在觀察期結(jié)束時,有33.89% 的患者HBV DNA處于LLV狀態(tài)[9]。所以,LLV是臨床中需要積極面對的問題。我國乙型肝炎發(fā)病率在分布上有明顯的地區(qū)差異性[10],但不同區(qū)域缺乏LLV相關(guān)數(shù)據(jù),有待進(jìn)一步研究。

三、LLV的臨床意義

NA經(jīng)治后的LLV患者存在后續(xù)一系列風(fēng)險,其中包括耐藥、病毒學(xué)突破在內(nèi)的早期臨床危害,還包括對肝纖維化、HCC等長期臨床結(jié)局的影響[8, 11, 12]。

(一)對病毒學(xué)失敗的影響 對病毒學(xué)失敗的直接證據(jù)相對較少。韓國一項薈萃研究發(fā)現(xiàn)[13],ETV初治耐藥均發(fā)生在治療12個月時HBV DNA能測的患者中,耐藥發(fā)生率達(dá)11.5%。一項關(guān)于ETV耐藥與未耐藥患者臨床特征的研究發(fā)現(xiàn),在治療24周未實現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答(CVR)是CHB患者ETV耐藥性形成的獨立和重要危險因素[14]。以上研究間接提示LLV會導(dǎo)致CHB患者ETV耐藥風(fēng)險增加。

關(guān)于CHB患者HBV DNA水平預(yù)測ETV療效價值的研究發(fā)現(xiàn)[15],ETV治療12個月時檢測不到的HBV DNA水平是維持病毒學(xué)抑制的獨立預(yù)測因子,抗病毒治療12個月后HBV DNA仍為陽性人群3年累積病毒學(xué)抑制率僅為57.5% ,間接說明LLV可能影響患者的病毒學(xué)應(yīng)答。另一項回顧性研究顯示[16],ETV抗病毒治療時未能在第24周獲得CVR與病毒學(xué)突破發(fā)生風(fēng)險有關(guān),故推測LLV可能會導(dǎo)致病毒學(xué)突破的發(fā)生。

(二)與疾病進(jìn)展的關(guān)系 一項關(guān)于LLV的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[8],抗病毒第78周時LLV患者肝纖維化進(jìn)展的風(fēng)險是CVR患者的4.84倍,表明LLV是肝纖維化進(jìn)展的獨立預(yù)測因素,因此LLV會促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。

多項臨床薈萃發(fā)現(xiàn),LLV會增加CHB患者患肝硬化、HCC的風(fēng)險,特別是合并肝硬化者發(fā)生HCC風(fēng)險更高。如韓國一項研究發(fā)現(xiàn)[17],LLV患者5年HCC累積發(fā)生率高于CVR患者(可達(dá)14.3%),合并肝硬化的LLV患者約1/4發(fā)生HCC。國內(nèi)的研究也發(fā)現(xiàn)[18],抗病毒治療后與CVR組相比,LLV患者5年和10年患終末期肝病(失代償期肝硬化和HCC)的風(fēng)險更顯著(0.77%和5.52%)。

也有相反的結(jié)論,韓國另一項研究[19]納入持續(xù)HBV DNA水平<2000U/mL未治療的代償期肝硬化患者,經(jīng)多因素分析,LLV組(相對CVR組)與發(fā)生HCC或肝硬化并發(fā)癥事件的風(fēng)險無差異性。

四、LLV的影響因素

目前認(rèn)為病毒學(xué)因素、肝臟生化指標(biāo)、合并家族史、藥物因素、患者依從性等均與LLV的發(fā)生密切相關(guān)。

(一)基線高HBV DNA水平、HBsAg水平、HBeAg陽性 研究發(fā)現(xiàn)[18]較高基線HBV DNA水平(>6log10U/L)及抗病毒6個月時HBV DNA水平(≥3log10U/L)是LLV的獨立危險因素,當(dāng)基線HBV DNA>7.29 log10U/mL時,HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率會降低,而LLV發(fā)生風(fēng)險會增加至少8倍。另一項研究也得出結(jié)論[20],抗病毒前HBV-DNA高復(fù)制水平,特別是HBV-DNA>1.0×108U/L是LLV的發(fā)生危險。以上均說明基線HBV DNA水平越高,發(fā)生LLV的風(fēng)險越大。

多項納入NA經(jīng)治CHB患者發(fā)生LLV的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9, 21],基線高HBsAg水平是LLV的獨立危險因素,HBsAg水平越高,HBV DNA陰轉(zhuǎn)率會降低,LLV發(fā)生的風(fēng)險越高。陳賀等[9]發(fā)現(xiàn)基線HBeAg陽性是長期ETV經(jīng)治CHB患者發(fā)生LLV的獨立危險因素,宣碧碧等[20]還發(fā)現(xiàn)抗病毒治療前后HBeAg水平均是導(dǎo)致LLV的危險因素。因此,基線HBsAg水平、HBeAg陽性均是導(dǎo)致LLV發(fā)生的危險因素,基線水平越高,發(fā)生LLV的風(fēng)險越大。

(二)基線低ALT、AST水平 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[18, 22],NA治療的CHB患者ALT在正常范圍內(nèi)或低水平可能會導(dǎo)致LLV的發(fā)生,基線ALT較高的患者NA治療后應(yīng)答較好,在NA抗病毒治療期間ALT水平顯著升高的患者血清HBV DNA載量顯著降低,這表明肝臟炎癥活動的患者在抗病毒治療期間更有可能實現(xiàn)CVR。另有研究發(fā)現(xiàn)[21],達(dá)到CVR的患者在接受NA抗病毒治療時的ALT水平(>2倍ULN)明顯高于未達(dá)到CVR的患者,說明抗病毒治療時高水平的ALT可能是發(fā)生LLV的保護(hù)性因素。另外,抗病毒治療前AST≤40 U/L會增加LLV的發(fā)生風(fēng)險,而AST>40 U/L時是LLV發(fā)生的保護(hù)因素[20]。因此,基線高ALT、AST水平LLV患者接受抗病毒治療后可能更易于獲得CVR。

(三)合并肝硬化、HCC家族史 合并家族史的研究較少,有研究報道CHB患者抗病毒治療前若合并肝硬化或HCC家族史會使LLV患者發(fā)生明顯肝損傷[23],表明合并家族史的LLV患者預(yù)后可能不佳。宣碧碧等[20]研究發(fā)現(xiàn)抗病毒前有肝硬化或HCC家族史可以增加LLV的發(fā)生,也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)合并乙型肝炎家族史是年齡≥40歲患者發(fā)生LLV的獨立危險因素[24]。因此對于合并肝硬化、HCC等乙型肝炎相關(guān)家族史的LLV患者我們更應(yīng)當(dāng)引起重視。

(四)非一線NA藥物、抗病毒治療時間 有研究發(fā)現(xiàn)服用非一線藥物治療的患者中有83.3%表現(xiàn)為LLV,且多因素回歸顯示,使用非一線藥物治療是發(fā)生LLV的獨立危險因素[25]。另外一項關(guān)于長期ETV或TDF單藥治療CHB患者LLV影響因素的研究表明[26],抗病毒藥物治療時間短和ETV單藥治療是LLV的危險因素。2年≤抗病毒治療療程<3年和抗病毒治療療程≥3年是LLV發(fā)生的保護(hù)因素[20],應(yīng)盡量選擇一線NA藥物,且抗病毒療程越長,患者出現(xiàn)LLV風(fēng)險越小。

(五)患者依從性 有研究報道依從性差是LLV的潛在風(fēng)險因素[27],且用藥劑量、服藥方式會影響治療療效[28, 29]。一項研究納入894名接受ETV治療的CHB患者,對比患者依從性與LLV的發(fā)生及長期臨床預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)依從性差的患者LLV發(fā)生率高于依從性好患者[7]。四川大學(xué)華西醫(yī)院傳染病中心研究納入518名經(jīng)ETV或TDF單藥治療6個月的CHB患者,有289名未實現(xiàn)CVR,將其調(diào)整至最佳服藥方式后繼續(xù)延長治療6個月,調(diào)整組的HBV DNA不可測比例更高,可達(dá)78.9%(P<0.001),未調(diào)整組比例僅有31.6%,這項研究表明未采用最佳服藥方式是出現(xiàn)部分應(yīng)答的獨立風(fēng)險因素,部分應(yīng)答患者若按照最佳服藥方式給藥能顯著提高療效[28]。所以,依從性好的患者LLV發(fā)生率顯著降低,應(yīng)提高患者依從性。

五、LLV的管理策略

(一)早期評估、定期監(jiān)測 乙型肝炎LLV可遵循早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)原則,主要表現(xiàn)在抗病毒治療前早期充分評估是否存在LLV的危險因素,時刻警惕LLV的發(fā)生,對于有潛在風(fēng)險的患者提前干預(yù),定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo),當(dāng)LLV長時間持續(xù)存在時,應(yīng)分析其原因,并且盡早選擇最佳干預(yù)措施。

(二)優(yōu)化治療策略、精準(zhǔn)化治療 從目前研究來看出現(xiàn)LLV患者應(yīng)優(yōu)化治療方案,施行個體化治療策略,包括繼續(xù)原方案、增加藥物劑量、換用或加用另一種一線NA、換用或加用聚乙二醇干擾素(PEG-IFNα)等方案。

1.繼續(xù)原方案:該證據(jù)等級較低,其會增加LLV的發(fā)病率,可能對LLV患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響,并且可檢測到耐藥突變的出現(xiàn)。因此,鑒于LLV的不良影響,應(yīng)避免繼續(xù)原方案治療,調(diào)整治療方案。

2.增加藥物劑量:目前ETV用于CHB患者的初次治療的最常見劑量為0.5 mg (qd)。Yin等[30]發(fā)現(xiàn)ETV劑量增至2.5～20 mg(qd)可提高抗病毒療效,并且認(rèn)為ETV高劑量(20 mg/d)是安全的,因此可通過增加藥物劑量來治療ETV經(jīng)治的LLV,但考慮ETV的副作用較多且較明確,故仍需更多的臨床數(shù)據(jù)去評估長期高劑量的ETV治療LLV患者所致安全性如何。

3.換用或加用另一種一線NA: 國內(nèi)一項研究[31]針對ETV治療48周后仍存在LLV的90例CHB患者分為ETV+TDF組、ETV+PEG-IFNα組、換用TDF組,結(jié)果ETV+TDF組患者出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰及實現(xiàn)CVR時間明顯早于另外兩組。另一項研究[32]對初次接受ETV治療1年后存在LLV的CHB患者更改了治療方案,分別觀察轉(zhuǎn)換為TAF或繼續(xù)ETV治療后的病毒學(xué)應(yīng)答情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAF轉(zhuǎn)換組治療12周和24周后,病毒學(xué)應(yīng)答率分別為54.7%和62.7%,而后者病毒學(xué)應(yīng)答率則僅為6.7%和9.3%。以上研究提示出現(xiàn)LLV的患者,換用或聯(lián)合另一種一線NA對實現(xiàn)CVR都是可觀的。陳文輝等[33]選取ETV治療48周后的LLV患者換用TDF單藥或ETV+TDF聯(lián)合治療,發(fā)現(xiàn)治療12周時后者療效優(yōu)于前者(P<0.05),在治療24、36、48周時兩組療效相當(dāng),所以ETV經(jīng)治LLV患者若更換為TDF單藥也可獲得較好的治療效果,且單藥更經(jīng)濟(jì)、方便,便于提高患者依從性,這對臨床工作有極大參考意義。

4.換用或加用聚乙二醇干擾素(PEG-IFNα):我國指南推薦選擇強(qiáng)效一線NA聯(lián)合干擾素或其他新靶點藥物將是未來治療LLV的重要策略[34]。有研究表明LLV人群聯(lián)用長效PEG-IFN治療48周,聯(lián)用NA可獲得更高的CVR率,此外,ETV或TDF與PEG-IFNα聯(lián)合使用可以持續(xù)降低HBsAg水平,考慮到PEG-IFN對免疫系統(tǒng)的激活作用,這應(yīng)該是有效干預(yù)LLV的合理方案[35]。

(三)進(jìn)一步提高患者依從性 發(fā)生LLV后,詢問患者抗病毒藥物依從性非常重要,對于一部分LLV患者,良好的依從性、正確服藥方式及適宜劑量等均會改善CHB患者的治療效果,所以一定要加強(qiáng)依從性相關(guān)宣教工作。

六、總結(jié)與展望

目前我們對LLV發(fā)生的具體原因尚不明確,但現(xiàn)有研究提示LLV的發(fā)生與一些因素有關(guān),如基線高HBV DNA和HBsAg水平,或HBeAg陽性,或低ALT、AST水平,以及同時合并有肝硬化或HCC家族史、非一線NA藥物、抗病毒治療時間短、依從性差等。LLV與疾病進(jìn)展、乙型肝炎傳播有關(guān),所以臨床中對于有潛在風(fēng)險的患者進(jìn)行提前干預(yù),進(jìn)一步維持CVR,降低終末期肝病發(fā)生風(fēng)險率,將有助于達(dá)到WHO提出的2030年消除乙型肝炎的目標(biāo)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。