慢性乙型肝炎相關(guān)肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的研究新進(jìn)展

康婭 馬金鑫 戴光榮

據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)2020年我國(guó)新增肝癌患者41萬(wàn)例,死亡39.1萬(wàn)例,發(fā)病率和病死率分別居我國(guó)惡性腫瘤的第4位和第2位[1],相對(duì)應(yīng)的早期診斷率僅為33%[2],5年生存率僅為 15%[3]。我國(guó)肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)生的主要原因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染,占比高達(dá)86%[4]。研究表明,抗病毒藥物可以抑制HBV-DNA的復(fù)制獲得病毒學(xué)應(yīng)答,降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但仍有相當(dāng)高比例的患者進(jìn)展為肝癌[5,6]。因此,對(duì)HBV患者進(jìn)行HCC危險(xiǎn)分層,識(shí)別肝癌高危人群成為近些年研究熱點(diǎn)。為此,國(guó)內(nèi)外學(xué)者制訂了許多HCC預(yù)測(cè)模型, 如GAG-HCC預(yù)測(cè)模型[7]、CU-HCC模型[8]、LSM-HCC模型[9]、REACH-B模型[10],上述模型主要是針對(duì)未接受抗病毒治療的HBV感染者所建立,所以大多納入了HBV-DNA水平這一參數(shù),但在廣泛接受抗病毒治療的今天,應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用血清HBV-DNA水平[11]。近些年,學(xué)者們對(duì)上述模型進(jìn)行了完善,提出了適應(yīng)于抗病毒治療的肝癌預(yù)測(cè)模型,本文就近幾年肝癌預(yù)測(cè)模型進(jìn)行綜述。

一、 mREACH-B 模型

2015年韓國(guó)學(xué)者提出了mREACH-B 模型,主要包含年齡、性別、ALT、HBeAg、肝臟硬度測(cè)定值(LSM)5個(gè)參數(shù),總計(jì)16分,預(yù)測(cè)1、3、5、7年的累計(jì)發(fā)生率分別為1.1%、5.2%、8.7%、11.4%[11]。在接受抗病毒治療的患者中(n=5848),與其他預(yù)測(cè)模型相比,mREACH-B評(píng)分在3年和5年時(shí)對(duì)HCC發(fā)展具有更好的預(yù)后表現(xiàn),其受試者曲線下面積(AUC)高達(dá)(0.828/0.806),顯著高于LSM-HCC(0.777/0.759)、GAG-HCC(0.751/0.757)、REACH-B(0.717/0.699)、CU-HCC(0.698/0.700)。然而,在未接受抗病毒治療的患者(n=5460)中,其預(yù)后表現(xiàn)與其他預(yù)測(cè)模型相當(dāng)[11]。 該模型使用LSM代替HBV-DNA,在抗病毒治療獲得免疫應(yīng)答的患者中具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。mREACH-B模型在一項(xiàng)多中心研究中得到了驗(yàn)證,3年和5年的AUC分別是0.824、0.750,準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于或相似于PAGE-B模型、REACH-B模型和LSM-HCC模型[12]。

二、 PAGE-B模型

以往模型主要是基于亞洲人群,因此有歐洲學(xué)者基于口服抗病毒藥物治療的高加索人提出了PAGE-B模型,主要包括年齡、性別和血小板計(jì)數(shù)3個(gè)參數(shù),總計(jì)25分,在推導(dǎo)數(shù)據(jù)集(n=1325,C指數(shù)=0.82),肝硬化的增加并沒(méi)有顯著改善區(qū)分(C指數(shù)=0.84);在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集(n=490),PAGE-B評(píng)分的可預(yù)測(cè)性相似(C指數(shù)=0.82)[13]。PAGE-B的最佳臨界值10,其陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)100%,PAGE-B≤9、PAGE-B 10～17、PAGE-B≥18患者的5年累計(jì)HCC發(fā)病率在推導(dǎo)數(shù)據(jù)及驗(yàn)證數(shù)據(jù)中分別為0%/0%、3%/4%、17%/16%[13]。有韓國(guó)學(xué)者對(duì)亞洲慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治療中對(duì)PAGE-B模型進(jìn)行了驗(yàn)證,PAGE-B模型在3年和5年的AUC分別為0.777、0.799。研究表明,PAGE-B適用于接受恩替卡韋(ETV)或替諾福韋(TDF)治療的亞洲CHB患者,PAGE-B顯示出與GAG-HCC和CU-HCC相似的預(yù)測(cè)性能[14]。

三、 mPAGE-B模型

PAGE-B模型在高加索慢性HBV人群中表現(xiàn)良好,那么是否適用于亞洲人還有待驗(yàn)證。2018年韓國(guó)學(xué)者對(duì)PAGE-B模型在亞洲人群中進(jìn)行了驗(yàn)證,并提出了mPAGE-B模型,包含年齡、性別、血小板計(jì)數(shù)和白蛋白水平4個(gè)因素,共計(jì)21分,預(yù)測(cè)肝癌5年發(fā)展的最佳臨界值為13,其靈敏度、特異度分別為72.4% 、69.2%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值18.4%,陰性預(yù)測(cè)值96.3%,在預(yù)測(cè)組和驗(yàn)證組中AUC高達(dá)分別為0.82和0.81[15]。在推導(dǎo)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中,5年累計(jì)HCC發(fā)病率分別為6.5%和7.2%。在驗(yàn)證集中,mPAGE-B 在5年內(nèi)的 AUC 為 0.82,顯著高于PAGE-B、THRI、CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B(0.72、0.73、0.70、0.71、0.61),顯然mPAGE-B評(píng)分顯示出更好的預(yù)測(cè)性能[15]。之后有學(xué)者對(duì)PAGE-B和mPAGE-B評(píng)分再次進(jìn)行了驗(yàn)證,PAGE-B和mPAGE-B評(píng)分的AUC 分別為0.77和0.80。通過(guò) PAGE-B 或 mPAGE-B 評(píng)分歸為低風(fēng)險(xiǎn)組的患者,肝癌年發(fā)病率<0.2% ,陰性預(yù)測(cè)值為 99.5%,這意味著低風(fēng)險(xiǎn)患者以免于肝癌的監(jiān)測(cè)[16]。

四、CAMD模型

2018年中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者基于我國(guó)HBV感染及治療現(xiàn)狀,提出了適于我國(guó)慢性HBV感染者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(即CAMD模型),該模型在中國(guó)香港患者中得到了驗(yàn)證,總計(jì)納入了肝硬化、年齡、男性和糖尿病4個(gè)參數(shù),總分19分,<8分和>13分表明患者具有明顯的低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)[17]。在治療的第1年、第2年和第3年,發(fā)展隊(duì)列中HCC的C指數(shù)分別為0.83、0.82和0.82。在驗(yàn)證隊(duì)列中,前3年的C指數(shù)分別為0.74、0.75和0.75,外推的第4年和第5年分別為0.76、0.76。韓國(guó)研究者對(duì)CAMD評(píng)分進(jìn)行再驗(yàn)證,CAMD模型的AUC為0.790,高于mPAGE-B(0.769)和PAGE-B(0．760)[18]。

五、CAGE-B 和 SAGE-B 模型

2020年有希臘學(xué)者提出,CHB患者即使經(jīng)過(guò)5年的口服治療,仍可能發(fā)生HCC,在對(duì)原PAGE-B患者進(jìn)行隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn),有3/1427(2.3%)患者被診斷為HCC,8年、10年和12年的累計(jì)發(fā)病率分別為2.4%、3.2%和3.8%[19]。據(jù)此,提出了基于第5年時(shí)的年齡、基線肝硬化和LSM的CAGE-B評(píng)分(C指數(shù)=0．814),以及僅基于第5年時(shí)的年齡和LSM的SAGE-B評(píng)分(C指數(shù)=0．809),這兩種評(píng)分均為低風(fēng)險(xiǎn)組HCC發(fā)展提供了100%的陰性預(yù)測(cè)值[19]。

六、REAL-B模型

REAL-B模型是基于亞洲和美國(guó)的研究中心接受抗病毒藥物治療的患者所建立,該模型由年齡、男性、肝硬化、糖尿病、飲酒史、血小板和AFP值7個(gè)因素組成,總分13分,3、5、10年的AUC分別為0.81、0.80、0.80,REAL-B模型預(yù)測(cè)性能優(yōu)于PAGE-B、CAMD、mPAGE-B。該研究認(rèn)為低分險(xiǎn)患者仍應(yīng)該進(jìn)行每年1次的肝癌檢測(cè)[20]。

七、THRI模型

不同原因?qū)е碌母斡不窃l(fā)性肝癌的主要危險(xiǎn)因素,基于此,有學(xué)者提出了主要適用于肝硬化人群的THRI模型(toronto HCC risk index,THRI ),主要包含年齡、性別、病因和血小板與HCC相關(guān),總計(jì)366分,分為低危組(<120分)、中危組(120～240分)、高危組(>240分),相對(duì)應(yīng)的5/10年HCC累計(jì)發(fā)病率為1.2%/2.7%、4.4%/9.8%、15.4%/32.1%[21]。同時(shí)對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化、乙型肝炎病毒性肝炎和丙型肝炎病毒性肝硬化患者隊(duì)列進(jìn)行了外部驗(yàn)證,在驗(yàn)證和推導(dǎo)隊(duì)列中具有相似的預(yù)測(cè)能力(C指數(shù)=0.77)[22]。有瑞典學(xué)者對(duì)THRI模型進(jìn)行了驗(yàn)證,研究表明THRI可區(qū)分HCC發(fā)展的低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn),然而由于低風(fēng)險(xiǎn)組相對(duì)較小(5.3%),THRI的臨床適用性可能有限[22]。我國(guó)學(xué)者也對(duì)THRI進(jìn)行了驗(yàn)證,該隊(duì)列520名患者中76名患者發(fā)生了HCC,THRI預(yù)測(cè) HCC的ROC曲線下面積為 0.707,當(dāng)臨界THRI值為0時(shí),靈敏度為0.842,特異性為0.486,該研究驗(yàn)證了THRI值用于預(yù)測(cè)亞洲肝硬化患者的HCC,這對(duì)于識(shí)別HCC的高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行二級(jí)預(yù)防具有很好的敏感性[23]。《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南(2020版)》推薦該評(píng)分作為肝硬化相關(guān)HCC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[24]。

八、aMAP評(píng)分

aMAP評(píng)分(age-male-AlBI-platelets score)是由我國(guó)學(xué)者樊蓉基于全球11個(gè)前瞻性隊(duì)列(n=17374)研究所提出,主要由性別、年齡、血小板、白蛋白、膽紅素等5個(gè)常見(jiàn)參數(shù)組成,總分為100分,0～50分為低風(fēng)險(xiǎn)組,50～60分為中風(fēng)險(xiǎn)組,60～100分為高風(fēng)險(xiǎn)組,對(duì)應(yīng)的3年和5年的肝癌累積發(fā)生率分別為0/0.8%、1.5%/4.8%和8.1%/19.9%,其中低分風(fēng)險(xiǎn)組的HCC年發(fā)病率已低于0.2%,認(rèn)為可免于每6個(gè)月1次的HCC監(jiān)測(cè)[25]。2021年日本學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證,在日本HCV患者,獲得免疫學(xué)應(yīng)答后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中表現(xiàn)良好[26]。同年在英國(guó)獲得治愈的慢性HCV感染者及肝硬化患者中再次進(jìn)行了外部驗(yàn)證,aMAP評(píng)分表現(xiàn)最好,但要將預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化為臨床決策,還需要進(jìn)行更多的研究工作[27]。我國(guó)的一項(xiàng)多中心研究顯示,aMAP評(píng)分在預(yù)測(cè)HCC射頻消融(RFA)后HCC的晚期復(fù)發(fā)中有不錯(cuò)表現(xiàn),aMAP評(píng)分提供了一個(gè)很好的區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)分層,是RFA后HCC晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素[28]。基于aMAP評(píng)分的諾模圖有助于加強(qiáng)基于預(yù)后的決策,制訂輔助治療和預(yù)防策略。2022年我國(guó)學(xué)者研究表明,在生存超過(guò)6個(gè)月的乙型肝炎病毒相關(guān)性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者中,較高的aMAP評(píng)分分別是再次住院、HCC發(fā)生和病死率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子,可用于早期風(fēng)險(xiǎn)分層和臨床決策[29]。《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》也推薦使用aMAP評(píng)分確定肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群[30],但其對(duì)肝硬化患者的預(yù)測(cè)性能還待進(jìn)一步驗(yàn)證,而肝硬化是肝癌發(fā)生的主要因素。

九、小結(jié)

隨著抗病毒藥物的使用,HBV-DNA水平也不再是肝癌的危險(xiǎn)因素[31]。早期的GAG-HCC、CU-HCC、LSM-HCC、REACH-B等模型納入HBV-DNA這一參數(shù),隨著抗病毒藥物的使用獲得病毒性免疫應(yīng)答,其預(yù)測(cè)效能也大大降低。因此學(xué)者們又提出了針對(duì)抗病毒治療的肝癌預(yù)測(cè)模型(如CAMD、CAGE-B、SAGE-B、PAGE-B、mPAGE-B模型),CAMD納入了肝硬化這一指標(biāo),鑒于臨床對(duì)早期肝硬化診斷的局限性,該模型在臨床的推廣也進(jìn)一步受限;CAGE-B、SAGE-B 模型雖規(guī)避了肝硬化診斷這一不足,使用了LSM這一客觀指標(biāo),但其在基層醫(yī)院難以獲得,也不利于臨床推廣;PAGE-B、mPAGE-B模型則完全避開(kāi)了肝硬化這一指標(biāo),選擇了常見(jiàn)的年齡、性別、血小板、白蛋白這些常見(jiàn)數(shù)據(jù),但其在我國(guó)還需進(jìn)一步驗(yàn)證。上述模型均是基于慢性HBV感染者所建立,而不同原因?qū)е碌母斡不歉伟┌l(fā)生的最主要原因,因此有學(xué)者建立了多倫多風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,其在我國(guó)也得到了驗(yàn)證,THRI模型的建立表明在肝硬化患者中仍可區(qū)分出高危人群。2020年樊蓉提出了適用于不同病因、不同種族的aMAP評(píng)分模型,該模型基于全球11個(gè)隊(duì)列所建立,解決了種族、病因等問(wèn)題,但其在肝硬化的預(yù)測(cè)性能還有待進(jìn)一步評(píng)估。因此,如何建立一個(gè)簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型仍有待進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。