治療支原體肺炎，“多西”“米諾”上一線

劉金虹 朱玲萃

去年9月以來，全國多地醫院出現較多支原體肺炎患者，多以兒童為主，“支原體肺炎”頻頻登上熱搜，引起公眾的廣泛關注。過去，包括阿奇霉素在內的大環內酯類抗菌藥物為該病首選治療。然而近年來大環內酯類耐藥肺炎支原體發生率明顯增高，成為臨床治療中的難點和熱點問題。那么，對于支原體肺炎，該如何選擇可以替代阿奇霉素的藥物呢？

肺炎支原體肺炎（MPP）指肺炎支原體感染引起的肺部炎癥，可以累及支氣管、細支氣管、肺泡和肺間質，包括阿奇霉素在內的大環內酯類抗菌藥物為MPP的首選治療。然而近年來大環內酯類耐藥肺炎支原體（MRMP）發生率明顯增高，這一趨勢在我國尤為突出，MRMP檢出率高達80%以上，難治性和暴發性肺炎支原體肺炎明顯增多，也成為臨床治療中的難點和熱點問題。在此背景下，《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》推薦多西環素、米諾環素作為阿奇霉素替代藥物，均可安全地應用于8歲以上兒童。

四環素類抗菌藥物是20世紀40年代發現的一類新型的抗生素，其發展到現在已經有3代產品。1948年第一個四環素類抗生素金霉素被應用于臨床，第一代產品金霉素、四環素和土霉素為天然抗生素，因其廣譜、使用方便、經濟等特點被廣泛使用，但由于嚴重的細菌耐藥性導致迫切需要研發新型四環素類抗生素。20世紀70年代，第二代四環素類抗生素誕生了，因為其對耐藥菌有效而在臨床上受到青睞。第二代為半合成四環素類抗生素，通過對第一代四環素類抗生素進行廣泛結構修飾而成，代表藥物為多西環素及米諾環素。第二代四環素抗生素特點是親脂性更強，有利于細胞吸收，但近年來也不斷出現其耐藥菌株而限制了它的臨床應用。2005年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了對廣泛耐藥的金黃色葡萄球菌和萬古霉素耐藥菌具有明顯抑制作用的替加環素上市，以它為代表的甘氨酰環素類抗生素的出現標志著第三代四環素的誕生。由于第三代四環素抗耐藥菌活性的必需藥效團是在D環上要有多種取代基，如甘氨酰基、二甲氨基、氟代等，該類結構用以往的半合成方法構建非常困難，需要開發新型、高效的全合成方法構建D環多取代的四環素骨架，這也標志著對四環素的研究從半合成邁入了全合成新時代。

我們熟知的四環素類抗生素的代表藥物有：

四環素 口服后在體內分布較廣，在肝、腎、肺、前列腺等器官和尿中都可達治療濃度，可以透入胎盤和進入乳汁，但不易透過血腦脊液屏障。本品可作為首選或選用藥物應用于下列疾病：立克次體病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病和Q熱；支原體屬感染；衣原體屬感染，包括鸚鵡熱、性病、淋巴肉芽腫、非特異性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼；回歸熱；布魯菌病；霍亂；兔熱病；鼠疫；軟下疳等。治療布魯菌病和鼠疫時需與氨基糖苷類聯合應用。本品還可用于對青霉素類過敏的破傷風、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋病和鉤端螺旋體病以及放線菌屬、單核細胞增多性李斯特菌感染的患者。

由于目前常見致病菌對四環素類耐藥現象嚴重，僅在病原菌對本品呈現敏感時，方有指征選用該類藥物。又由于溶血性鏈球菌多對本品呈現耐藥，不宜選用于該類菌所致感染的治療。本品亦不宜用于治療溶血性鏈球菌感染和任何類型的葡萄球菌感染。

替加環素 需靜脈給藥。本藥組織分布廣泛，在膽囊、肺、結腸的藥物濃度較高，而滑液和骨骼的藥物濃度較低。替加環素在體內僅少量代謝，給藥劑量的59%通過膽道/糞便排泄消除，33%經尿液排泄。本品適用于18歲及以上患者由敏感菌株所致的復雜性腹腔內感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區獲得性細菌性肺炎。對于無其他藥物可用的感染，經有經驗的感染科醫生或臨床醫生討論后，本品也適用于治療8歲及以上兒童患者由特定的敏感菌株所致的復雜性腹腔感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。本品在臨床抗菌藥物分級使用中為特殊使用級，特殊使用級抗菌藥物不得在門診使用，臨床上若要應用需經過專家會診同意，由具有高級職稱的醫師開具。

去年秋冬，支原體肺炎爆發，隨著大環內酯類藥大量使用，肺炎支原體對于大環內酯類藥物的耐藥問題受到國內外關注。早在2011年，我國《急診成人社區獲得性肺炎診治專家共識》就建議，對于臨床疑診或確認肺炎支原體感染，初始接受大環內酯類藥物治療72小時無明顯改善的患者，建議調整治療方案，若無明確禁忌癥，改為喹諾酮類或四環素類，因為當時國內外尚無對于該兩類藥物耐藥的肺炎支原體的研究報道。從《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016版）》開始，阿奇霉素（和克拉霉素）在支原體肺炎的治療中退居二線，取而代之的是多西環素、米諾環素或呼吸喹諾酮類，在支原體耐藥率較低的地區可選擇大環內酯類。當然，大環內酯類目前還是兒童支原體肺炎的首選用藥。

多西環素

多西環素體內外抗菌力均較四環素強，微生物對本品與四環素、土霉素等有密切的交叉耐藥性。其在臨床上主要用于敏感的革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結炎、蜂窩織炎、老年慢性支氣管炎、成人牙周炎等，也用于斑疹傷寒、恙蟲病、支原體肺炎等。尚可用于治療霍亂、兔熱病、回歸熱、鼠疫、布魯菌病、軟下疳等，也可用于預防惡性瘧疾和鉤端螺旋體感染，治療布魯菌病和鼠疫時需與氨基糖苷類聯合應用。對青霉素類過敏患者的破傷風、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋病和放線菌屬、李斯特菌感染患者，可選擇多西環素治療，其還可用于中、重度痤瘡患者作為輔助治療。

多西環素用法用量根據感染病菌的不同而有不同，用于抗菌及抗寄生蟲感染為：成人，第一日100mg，每12小時1次；繼以100～200mg、每日1次，或50～100mg、每12小時1次。用于淋病奈瑟菌性尿道炎和宮頸炎：每次100mg，每12小時1次，共7日。用于非淋病奈瑟菌性尿道炎，由沙眼衣原體引起者，以及沙眼衣原體所致的單純性尿道炎、宮頸炎或直腸感染：均為每次100mg，每日2次，療程至少7日。梅毒：每次100～200mg，每12小時1次，療程至少10日。

8歲以上小兒第一日按體重2.2mg/kg，每12小時1次；繼以按體重2.2～4.4mg/kg、每日1次，或按體重2.2mg/kg、每12小時1次。體重超過45kg的小兒用量同成人。

米諾環素

本品為半合成的四環素類抗生素。抗菌譜與四環素相近，具有高效和長效性質。在四環素類中，本品抗菌作用最強。米諾環素臨床上用于因葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等對本品敏感的病原體引起泌尿道、呼吸道、膽道、乳腺及皮膚軟組織的感染。

米諾環素口服的用量為成人首次劑量為200mg，以后每12小時服用100mg，或每6小時服用50mg。

多西環素和米諾環素是目前臨床最常用的兩種四環素類抗菌藥物。那么，二者究竟孰優孰劣？

在抗菌活性方面，米諾環素是四環素類藥物中抗菌活性最強的藥物，其次是多西環素、美他環素、金霉素、四環素、土霉素。在安全性方面，米諾環素脂溶性強，在中樞神經系統濃度高，前庭和耳毒性較大，容易造成患者頭暈、眩暈等，尤其多見于女性，長期服用還可誘導紅斑狼瘡和自身免疫性肝炎、造成皮膚黏膜的色素沉著。另外，由于四環素類藥物可能造成恒牙黃染，所以只能用于8歲以上人群。

也就是說，米諾環素抗菌活性較強，但多西環素安全性更好。在2019年ATS/IDSA社區獲得性肺炎指南（CAP）推薦的藥物治療方案中，僅出現了多西環素，并未出現米諾環素，當然，這只能從側面反應二者對于治療CAP循證證據的多少。在治療支原體肺炎時，對于二者如何選擇其實并沒有太多的文獻資料報道。

那么，在支原體肺炎治療中，四環素類抗菌藥物地位如何？

綜合國內外CAP指南共識，似乎呼吸喹諾酮類更受青睞。以2019 ATS/IDSA CAP指南為例，β-內酰胺類聯合多西環素被作為阿奇霉素或氟喹酮類不耐受或有禁忌癥時的選擇（有條件推薦，低質量證據），而呼吸喹諾酮類單用無論是對于門診還是住院患者，均獲得了強推薦。但這些并不能說明呼吸喹諾酮類優于四環素類，可能僅僅是因為它證據比較多，而四環素治療肺炎的資料少而已。

兩者孰優孰劣，如何選擇還需根據實際情況來定。比如，8歲以上18歲以下患者可選擇多西環素或阿奇霉素；18歲以上患者可以選多西環素或呼吸喹諾酮類；患者合并中樞神經系統疾病（如癲癇）時，四環素類比喹諾酮類可能更適宜；患者合并前庭疾病（如頭暈、眩暈）時，喹諾酮類可能比四環素類更適宜。肝功能不全時喹諾酮類藥物最好選腎排出較多的左氧氟沙星；腎功能不全患者則可選多西環素或經肝腎雙通道代謝的莫西沙星。對于孕婦，四環素和喹諾酮類藥物都不能選，阿奇霉素可能更適宜。

四環素類藥物不良反應包括——

1.消化道反應：除惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，常可發生食管潰瘍（由于臥床患者所服藥片在食管中潴留或由于反流而引起）。

2.肝損害：可出現惡心、嘔吐、黃疸、氨基轉移酶升高、嘔血和便血等，重者可昏迷而死亡。特別是超劑量應用時可發生。

3.腎損害：腎功能正常應用無不良反應，對腎功能不全者可加重腎損害，導致血尿素氮和肌酐值升高等。

4.影響牙齒和骨發育：四環素類可沉積于牙齒和骨中，造成牙齒黃染，影響嬰幼兒骨骼正常發育。且本類藥物易透過胎盤和進入乳汁。因此，妊娠期婦女、哺乳期婦女和8歲以下兒童禁用。

5.局部刺激癥狀：本類藥物鹽酸鹽水溶液有較強的刺激性，濃度過高可引起局部劇痛、炎癥和壞死，故不可肌內注射。靜脈給藥可引起靜脈炎和血栓，故靜脈滴注時宜用稀濃度（小于0.1%），緩緩滴注，以減輕局部反應。

6.過敏反應：主要是皮疹、蕁麻疹、藥熱、光敏性皮炎、哮喘以及其他皮膚變化。

7.菌群失調：四環素類引起菌群失調較為多見，輕者引起維生素不足，也常可見到由于白念珠菌和其他耐藥菌所引起的二重感染。難辨梭菌性假膜性腸炎也可發生。

特殊人群，除妊娠期婦女、哺乳期婦女和8歲以下兒童禁用，肝腎功能不全患者對四環素、米諾環素、替加環素慎用。多西環素在參考文獻中表明在輕度肝腎功能不全時，本藥的半衰期和對正常者無顯著區別，但對功能重度不足者則應注意慎用。而替加環素的總劑量的22%以替加環素原形經尿液排出，腎功能損害或接受血液透析治療患者無須調整本品的劑量。老年人由于肝腎功能下降，服用本品應加以注意，醫生會根據具體情況進行劑量調節。

以下是用藥過程中的一些注意事項——

1.四環素類藥物可與許多金屬離子、包括鈣、鎂、鋁、鉍、鐵等（包括含此類離子的中藥）發生絡合反應而阻滯四環素類的吸收。牛奶也有類似的反應。此類藥物能抑制腸道菌群，使甾體避孕藥的肝腸循環受阻，影響避孕效果。另外，多西環素可使地高辛吸收增加，導致地高辛中毒。因此，四環素類藥物應注意避免與上述藥物同服，以免影響治療效果。

2.四環素鹽酸鹽水溶性好，口服吸收快，生物利用度比四環素堿好，但其鹽酸鹽對消化道的刺激性較大，服藥時應多飲水，并避免臥床服藥，以免藥物滯留食管，形成潰瘍。四環素宜空腹服用，因為食物可阻滯本品的吸收，使生物利用度顯著下降。多西環素飯后服藥可減輕胃腸道不良反應。

3.四環素不宜用于治療溶血性鏈球菌感染和任何類型的葡萄球菌感染。

4.米諾環素較易引起光感性皮炎，用藥后避免日曬。