多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合甘草酸二銨治療老年脂肪肝患者的效果及對(duì)炎癥因子的影響

邱睿睿 宋慧東 溫凌 伍淑英

脂肪肝的誘因是多種因素作用下導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)多脂肪蓄積引起的一組病理改變綜合征, 病情進(jìn)展最終可致失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重病變, 還可并發(fā)糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥［1］。輕度脂肪肝患者多無(wú)明顯癥狀, 通常在體檢中被發(fā)現(xiàn)；重度脂肪肝患者多以明顯的疲倦感為主, 病情加重后可引起惡心、嘔吐、上腹隱痛、食欲減退等癥狀［2］。臨床治療多采用護(hù)肝藥物、降脂藥物、抗氧化劑等。護(hù)肝藥物以多烯磷脂酰膽堿為代表, 穩(wěn)定和保護(hù)肝細(xì)胞的細(xì)胞膜, 修復(fù)受損的肝細(xì)胞, 但不宜長(zhǎng)時(shí)間使用, 會(huì)引起胃腸道反應(yīng)、皮疹等, 且單藥治療脂肪肝的效果欠佳, 無(wú)法明顯逆轉(zhuǎn)肝功能損傷。甘草酸二銨是甘草提取物和卵磷脂的復(fù)合制劑, 可發(fā)揮類固醇樣作用, 抑制肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng), 具有保肝抗炎的功效, 可有效治療肝病肝損傷所致的肝功能指標(biāo)升高, 療效確切, 無(wú)皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)［3］。相關(guān)研究指出［4］, 多烯磷脂酰膽堿與甘草酸二銨聯(lián)用, 可有助調(diào)節(jié)脂代謝, 提升保肝效果, 同時(shí)促進(jìn)癥狀緩解, 縮短療程。本研究回顧性分析多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合甘草酸二銨對(duì)老年脂肪肝患者的療效及對(duì)炎癥因子的影響, 現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021 月1 月～2023 年5 月間收治的82 例老年脂肪肝患者的臨床資料, 根據(jù)用藥方案不同分為對(duì)照組和觀察組, 每組41 例。兩組患者的一般資料比較差異不顯著(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n, ±s)

表1 兩組一般資料比較(n, ±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別例數(shù)性別平均年齡(歲) 體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)平均病程(年)腹部彩超診斷分類基礎(chǔ)疾病男女中度重度糖尿病高血壓冠心病觀察組41231872.35±3.08 25.23±2.293.22±0.79271417159對(duì)照組41251672.32±3.31 25.21±2.253.19±0.64291219148 χ2/t0.2010.0420.0400.1890.2250.434 P 0.6540.9660.9680.8510.6350.664

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《脂肪性肝病》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］, 即主要臨床表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、膽汁淤積、門靜脈高壓、惡心、食欲下降、嘔吐、疲倦乏力、體重減輕等, 重度脂肪肝可伴低鉀血癥、下肢水腫、腹水；腹部彩超檢查肝區(qū)可見彌漫性的點(diǎn)狀高回聲, 肝橫膈、右葉包膜回聲不完整, 肝前緣變鈍, 肝臟明顯腫大, 肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)不清晰, 肝內(nèi)血流信號(hào)難顯示或減少, 肝內(nèi)血管走行正常；體質(zhì)量指數(shù)＞23 kg/m2；ALT＞40 U/L；②經(jīng)腹部彩超、實(shí)驗(yàn)室檢查等確診；③存在疲倦乏力、食欲下降、肝區(qū)疼痛等癥狀及體征；④年齡≥65 歲；⑤病程1～6 年；⑥近期未接受過(guò)保肝藥物、免疫抑制劑等治療；⑦患者或家屬均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并多臟器功能衰竭或障礙；②合并酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝炎、肝細(xì)胞癌等；③有酗酒史；④保肝藥物禁忌證或藥物過(guò)敏史；⑤合并乙型、丙型等病毒性肝炎；⑥存在肝硬化、肝功能不全；⑦認(rèn)知障礙、精神異常、癲癇發(fā)作者。

1.3 治療方法 兩組患者均常規(guī)給予飲食運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組進(jìn)行多烯磷脂酰膽堿膠囊［賽諾菲(北京)制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010, 規(guī)格：228 mg/粒］口服治療, 456 mg/次, 3 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20040628, 規(guī)格：50 mg/粒)口服治療,150 mg/次, 3 次/d。兩組均連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效及治療前后血脂功能指標(biāo)、炎癥因子、肝功能指標(biāo)。治療前后, 采用全自動(dòng)生化分析儀(日立7100 型), 以酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)血脂功能指標(biāo)(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、肝功能指標(biāo)(ALT、AST)及炎癥因子(TNF-α、IL-6)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《非酒精性脂肪性肝病診療指南》［6］評(píng)估療效, 顯效：治療后腹部彩超檢查脂肪肝聲像消失, 肝功能指標(biāo)檢測(cè)恢復(fù)正常, 臨床癥狀及體征完全消失；有效：治療后腹部彩超檢查脂肪肝聲像提示好轉(zhuǎn), 肝功能指標(biāo)檢測(cè)值降低幅度＞50%, 臨床癥狀及體征有改善；無(wú)效：腹部彩超結(jié)果、肝功能指標(biāo)、臨床癥狀及體征均無(wú)好轉(zhuǎn), 或進(jìn)一步進(jìn)展。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ( x-±s)表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂功能指標(biāo)比較 兩組治療后血脂功能指標(biāo)(TC、TG、LDL-C)均較治療前下降,HDL-C 均較治療前上升, 且觀察組TC、TG、LDL-C均較對(duì)照組低, HDL-C 較對(duì)照組高(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血脂功能指標(biāo)比較( ±s, mmol/L)

表2 兩組治療前后血脂功能指標(biāo)比較( ±s, mmol/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP＜0.05

組別例數(shù)TC TG治療前治療后治療前治療后觀察組416.59±0.98 4.30±0.65ab2.69±0.36 1.38±0.25ab對(duì)照組416.37±0.735.09±0.78a2.58±0.421.74±0.31a t 1.1534.9821.2735.788 P 0.2520.0000.2070.000組別例數(shù)HDL-C LDL-C治療前治療后治療前治療后觀察組411.07±0.21 1.48±0.18ab3.82±0.69 2.13±0.38ab對(duì)照組411.03±0.161.24±0.11a3.74±0.562.61±0.46a t 0.9707.2850.5765.151 P 0.33350.0000.5660.000

2.2 兩組治療前后炎癥因子比較 兩組治療后炎癥因子(TNF-α、IL-6)均較治療前下降, 且觀察組炎癥因子(TNF-α、IL-6)均低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子比較( ±s, ng/L)

表3 兩組治療前后炎癥因子比較( ±s, ng/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP＜0.05

組別例數(shù)TNF-α IL-6治療前治療后治療前治療后觀察組4134.83±5.59 21.44±4.23ab43.98±5.19 10.36±2.38ab對(duì)照組4135.39±6.9529.79±3.34a45.01±4.9718.02±2.69a t 0.4029.9200.91813.656 P 0.6890.0000.3610.000

2.3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 兩組治療后的肝功能指標(biāo)(ALT、AST)均較治療前下降, 且觀察組肝功能指標(biāo)(ALT、AST)均低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較( ±s, U/L)

表4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較( ±s, U/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP＜0.05

組別例數(shù)ALT AST治療前治療后治療前治療后觀察組4188.23±10.46 42.56±6.51ab75.19±5.87 38.86±4.69ab對(duì)照組4186.89±12.3963.91±7.89a73.76±7.1958.02±5.92a t 0.52913.3650.98616.244 P 0.5980.0000.3270.000

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組臨床療效比較［n, n(%)］

3 討論

隨著現(xiàn)代生活水平的提高, 生活規(guī)律和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變, 脂肪肝的發(fā)病率逐年增高, 在成年人中的發(fā)病率高達(dá)10%～30%, 在肝病中的發(fā)病率僅次于病毒性肝炎, 且呈年輕化態(tài)勢(shì)［7］。脂肪肝的發(fā)生原因?yàn)轱嬍巢还?jié)制、長(zhǎng)期酗酒、不良生活習(xí)慣等引起脂肪在肝臟細(xì)胞內(nèi)堆積, 超出肝臟的負(fù)擔(dān), 導(dǎo)致肝功能受損。以內(nèi)分泌失調(diào)、肝臟腫大、肝區(qū)疼痛、嘔吐惡心、黃疸等為主要臨床表現(xiàn), 若病情繼續(xù)進(jìn)展, 可導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌［8,9］。相關(guān)學(xué)者［10］指出, 脂肪肝患者血清LDL-C 往往異常增高, 血流負(fù)載發(fā)生超負(fù)荷時(shí)會(huì)大量沉積于血管壁, 容易誘發(fā)心肌梗死、胰島素抵抗、血栓形成、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥。老年人群因其自身功能開始退化, 加之多合并一種或多種基礎(chǔ)疾病, 日常運(yùn)動(dòng)頻率和強(qiáng)度也明顯減少, 多種因素的影響下容易誘發(fā)脂肪肝, 且容易為中、重度脂肪肝, 而脂肪肝又會(huì)加重原有基礎(chǔ)疾病, 因此, 老年人群是脂肪肝的高危人群, 需及早診斷、及早干預(yù), 以控制脂肪肝病情進(jìn)展具有十分重要的意義。

有研究發(fā)現(xiàn)［11］, 脂肪肝患者從發(fā)病至病情進(jìn)展中炎癥指標(biāo)TNF-α、IL-6 均處于高水平表達(dá), 從而增加胰島素抵抗, 誘導(dǎo)相關(guān)促炎遞質(zhì)異常增多, 從而誘發(fā)和加重肝細(xì)胞病理性損傷。其中炎癥因子TNF-α具有肝毒性, 在脂肪肝中往往高表達(dá), 可誘發(fā)脂肪性肝炎及促使其進(jìn)展。IL-6 是通過(guò)旁分泌和自分泌產(chǎn)生, 屬于一種促炎因子, 在炎癥反應(yīng)中起著重要的推動(dòng)作用, 促使肝細(xì)胞外基質(zhì)增生和刺激炎癥細(xì)胞加速生長(zhǎng)［12］。

多烯磷脂酰膽堿是臨床常用的保肝治療藥物, 可通過(guò)與肝細(xì)胞及其細(xì)胞器主動(dòng)結(jié)合, 抑制膠原合成和脂質(zhì)過(guò)氧化, 加快肝細(xì)胞膜的再生和維持其穩(wěn)定, 起到保護(hù)和修復(fù)受損肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞生物膜的作用；同時(shí)能通過(guò)對(duì)脂質(zhì)代謝酶和卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行激活, 加快體內(nèi)的脂類代謝, 并加速膽固醇向高密度脂蛋白(HDL)轉(zhuǎn)化, 從而降低血清膽固醇水平［13-15］。多烯磷脂酰膽堿膠囊中的維生素 B、E 也可增強(qiáng)肝功能, 有幫助受損肝細(xì)胞加快修復(fù)的作用。相關(guān)研究指出［16］, 多烯磷脂酰膽堿通過(guò)降低低密度脂蛋白(LDL)而升高HDL, 有助增強(qiáng)組織攝取膽固醇, 脂代謝得到調(diào)節(jié), 從而使肝膠原纖維的生成和沉積減少, 有助促使肝細(xì)胞膜再生, 修復(fù)受損肝組織和肝功能。另外, 還有研究中指出［17］, 多烯磷脂酰膽堿所含的不飽和膽堿成分可有效提升膜蛋白酶的生物活性, 有助抑制和阻礙肝細(xì)胞的炎癥纖維化變性, 從而預(yù)防避免疾病進(jìn)展。但臨床實(shí)踐表明［18］, 多烯磷脂酰膽堿單一用藥效果欠理想, 長(zhǎng)期用藥也有一定的不良反應(yīng), 通常不建議治療時(shí)間超過(guò)6 個(gè)月。甘草酸二銨具有類固醇的化學(xué)結(jié)構(gòu),可阻滯醛固酮和可的松的滅活, 抑制磷酸酶A2和脂加氧酶等活性, 同時(shí)抑制前列腺素E 等致炎因子形成及誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放, 對(duì)受損肝細(xì)胞進(jìn)行修復(fù), 起到抗炎護(hù)肝的功效, 但是單獨(dú)使用對(duì)脂肪肝的治療效果欠佳［19,20］。藥理學(xué)研究顯示, 甘草酸二銨可下調(diào)炎癥因子的表達(dá)水平, 促進(jìn)微循環(huán), 使ALT、AST 水平下降,抑制多種氧化應(yīng)激相關(guān)因子釋放, 抗氧化應(yīng)激反應(yīng), 有效減少肝損傷, 同時(shí)促進(jìn)其修復(fù), 抑制肝損傷病理改變［21, 22］。

本研究中發(fā)現(xiàn), 兩組治療后的炎癥指標(biāo)TNF-α、IL-6 均較治療前明顯改善, 觀察組采用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合甘草酸二銨治療后, 炎癥指標(biāo)TNF-α、IL-6 改善情況更為明顯(P＜0.05)；提示觀察組中多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合甘草酸二銨治療的方案更利于盡快控制炎癥反應(yīng), 降低肝細(xì)胞炎性損傷。同時(shí), 本研究中, 兩組治療后血脂功能指標(biāo)(TC、TG、LDL-C)、肝功能指標(biāo)(ALT、AST)均較治療前下降, HDL-C 均較治療前上升, 且觀察組變化更明顯, 療效更理想, 提示多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合甘草酸二銨治療可協(xié)同提升改善脂代謝和肝功能,減輕氧化應(yīng)激, 利于受損肝組織修復(fù), 促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。

綜上所述, 多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合甘草酸二銨治療老年脂肪肝的療效顯著, 可協(xié)同改善脂代謝和肝功能,減輕炎癥反應(yīng), 利于受損肝組織修復(fù), 促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。