羅氟司特聯合噻托溴銨用于慢性阻塞性肺疾病穩定期臨床研究*

肖衛兵，張小燕△，楊瑩瑩，沈 斌

（1. 湖北省荊州市第三人民醫院，湖北 荊州 434000； 2 湖北省第三人民醫院，湖北 武漢 430030）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以氣道氣流受限為主要特征，常伴有咳嗽、氣喘等癥狀，若不及時干預，還會造成肺部結構發生改變和肺功能降低，嚴重影響患者的生活質量［1］。COPD 由有毒顆粒或氣體誘使氣道和/或肺泡異常所致，氣道慢性炎癥參與了疾病進展［2］。目前，COPD 治療以使用吸入性藥物為主。噻托溴銨是治療COPD 的常用藥物，為抗膽堿能支氣管擴張劑，能通過與氣道平滑肌細胞相應受體結合，有效改善氣流受限、呼吸困難等癥狀，但對肺功能的改善作用有限［3-4］。羅氟司特是磷酸二酯酶4（PDE - 4）抑制劑，能通過減少PDE-4 的表達，抑制環磷酸腺苷（cAMP）的降解，從而發揮抗炎作用［5］。羅氟司特能改善COPD 患者的肺功能，控制肺功能惡化進展［6］。本研究中探討了羅氟司特聯合噻托溴銨用于COPD 穩定期的臨床療效，以及對患者肺功能和炎性因子的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合COPD 的診斷標準［7］；COPD 全球倡議肺功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級；年齡40～80歲；無肺功能檢查禁忌證。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準（批件號：20211103），患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：有呼吸道疾病手術史；合并嚴重心、肝、腎功能不全；存在影響肺通氣功能的其他因素（如活動性肺結核、支氣管哮喘、塵肺病）；COPD 急性加重期；肺功能重度損傷；合并呼吸道感染；伴全身性感染疾病；合并嚴重精神障礙性疾病；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取荊州市第三人民醫院2022年1 月至12 月收治的患者90 例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各45 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均予噻托溴銨粉霧劑［正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20060454，規格為每粒18μg（以噻托銨計）］吸入治療，每次1 粒，每日1 次；觀察組患者加用羅氟司特片（臨購藥，瑞士Nycomed Pharma GmbH，進口藥品注冊證號H20130202，規格為每片500 μg）口服，每次1片，每日1次。患者均連續治療2個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）肺功能指標。分別于治療前后采用肺功能儀檢測患者用力肺活量（FVC）和第1 秒用力呼氣容積（FEV1），并計算FEV1/FVC。2）癥狀評分和運動耐力。分別于治療前后采用慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）問卷［7］對患者癥狀進行評分，包括咳嗽、胸悶、睡眠等8 個項目，滿分為40 分，評分越高表明癥狀越嚴重；分別于治療前后進行6 min 步行試驗，記錄患者6 min 步行距離（6MWD）。3）炎性因子及纖維化指標。分別于治療前后抽取患者空腹肘靜脈血各8 mL，4 ℃下3 000 r/ min（離心半徑13.5 cm）離心10 min，分離血清。采用酶聯免疫吸附法測定血清炎性因子［腫瘤壞死因子- α（TNF - α）、白細胞介素6（IL - 6）、白三烯B4（LTB4）］及纖維化指標［金屬蛋白酶組織抑制因子2（TIMP-2）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）］水平。

療效判定［8］：顯效，肺部濕羅音消失，呼吸困難、咳嗽、痰黏等臨床癥狀改善；有效，肺部濕羅音改善（但仍存在），上述臨床癥狀明顯好轉；無效，肺部濕羅音及上述臨床癥狀均未改善。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察患者治療期間胃腸道反應、皮疹、頭痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表7。

表3 兩組患者肺功能指標比較（，n=45）Tab.3 Comparison of lung function indexes between the two groups（，n = 45）

表3 兩組患者肺功能指標比較（，n=45）Tab.3 Comparison of lung function indexes between the two groups（，n = 45）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 6）.

組別觀察組對照組t值P值FEV1（L）治療前1.34±0.21 1.36±0.19 0.474 0.637治療后1.85±0.35*1.62±0.29*3.394 0.001 FVC（L）治療前2.12±0.25 2.15±0.31 0.505 0.615治療后2.91±0.24*2.63±0.19*6.136＜0.001 FEV1/FVC（%）治療前56.74±6.58 57.12±7.23 0.261 0.795治療后66.48±7.54*62.73±6.58*2.514 0.014

表4 兩組患者CAT評分和6MWD比較（，n=45）Tab.4 Comparison of CAT score and 6MWD between the two groups（，n = 45）

表4 兩組患者CAT評分和6MWD比較（，n=45）Tab.4 Comparison of CAT score and 6MWD between the two groups（，n = 45）

6MWD（m）治療前230.47±16.21 226.14±12.56 1.416 0.160組別CAT評分（分）治療前16.48±3.78 16.15±4.02 0.401 0.689治療后8.56±2.31*10.48±2.74*3.594 0.001治療后384.51±20.45*330.47±18.41*13.175＜0.001觀察組對照組t值P值

表5 兩組患者血清炎性因子水平比較（，pg/mL，n=45）Tab.5 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，pg / mL，n = 45）

表5 兩組患者血清炎性因子水平比較（，pg/mL，n=45）Tab.5 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，pg / mL，n = 45）

組別治療后33.14±8.45*41.56±9.41*4.466＜0.001 TNF-α治療前54.25±12.36 52.78±11.46 0.585 0.560治療后25.69±7.41*38.41±9.23*7.209＜0.001 IL-6治療前78.45±12.36 76.67±11.42 0.710 0.480觀察組對照組t值P值LTB4治療前44.25±8.24 43.76±7.95 0.287 0.775治療后26.23±5.87*32.46±6.71*4.688＜0.001

表6 兩組患者血清纖維化指標比較（，n=45）Tab.6 Comparison of serum fibrosis indexes between the two groups（，n = 45）

表6 兩組患者血清纖維化指標比較（，n=45）Tab.6 Comparison of serum fibrosis indexes between the two groups（，n = 45）

組別觀察組對照組t值P值MMP-2（ng/mL）治療前85.41±8.46 83.65±9.14 0.948 0.346治療后40.36±5.23*56.47±6.14*13.399＜0.001 TIMP-2（ng/L）治療前3.25±0.61 3.14±0.58 0.877 0.383治療后6.34±1.31*4.85±1.24*5.541＜0.001

表7 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=45］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 45］

3 討論

COPD 病程長，治療困難，可由于感染等因素誘發疾病急性加重，嚴重時可能危及患者生命，穩定期是該病治療的關鍵時期［9］。氣道黏液高分泌是穩定期COPD的重要病理特征，與慢性炎癥密切相關［10］。在炎性反應、氧化應激等諸多因素刺激下，患者氣道黏液大量分泌，進而引起咳嗽、咳痰等癥狀，尤其在氣溫驟變、感染刺激時表現更嚴重。氣道黏液高分泌是導致COPD 患者氣道阻塞的關鍵因素，且與肺功能下降及不良預后密切相關［11］。對癥予以祛痰治療有助于緩解患者氣道狹窄，改善呼吸困難，并控制肺功能惡化進程［12］。噻托溴銨是治療COPD 的常用藥物，作為一種長效支氣管舒張劑，能有效改善黏液動力學，促進痰液的清除［13］，但對患者肺功能的改善有限［14］。

羅氟司特是一種PDE-4抑制劑，能通過減少PDE-4表達，抑制cAMP 降解，促使cAMP 表達上調，進而抑制單核細胞、肥大細胞等炎性介質和炎性因子釋放［15］；還可通過減少嗜酸性粒細胞趨化因子、TNF - α 釋放，抑制中性粒細胞的趨化反應，從而改善呼吸道阻塞癥狀［16］。研究發現，羅氟司特能抑制模型大鼠氣道平滑肌的收縮，對呼吸道疾病所致的肺損傷有保護作用［17］。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組總有效率提高，患者治療后的FEV1，FVC，FEV1/ FVC 更高，6MWD 更長，CAT 評分更低。提示聯合用藥用于COPD 穩定期可更好地改善患者的肺功能，緩解呼吸困難癥狀，增強運動耐力，提高臨床療效。研究顯示，羅氟司特聯合吸入性藥物治療COPD 可提高治療效果，改善患者的臨床癥狀和肺功能［18］，與本研究結果一致。

在COPD 病程中，多種炎性因子參與了氣道慢性炎性反應過程，可引起氣道黏液高分泌，誘發支氣管及肺組織結構異常改變，造成氣道阻塞，引起肺實質破壞，從而促進病情進展［19］。TNF-α 是COPD 炎性反應中重要的炎性因子，其表達升高可促進肺部炎性損傷［20］。IL-6能刺激B 淋巴細胞增殖分化，引起肺血管細胞損傷，加重COPD 病情［21］。LTB4是中性粒細胞趨化因子，能引起中性粒細胞活化，促使炎性病灶局部聚集，導致局部炎性反應擴大，其高表達能反映COPD 患者肺損傷的嚴重程度［22］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清TNF-α，IL-6，LTB4水平均顯著低于對照組，提示聯合用藥能進一步減輕COPD 穩定期患者的慢性炎性反應，有助于減少氣道黏液生成，減輕肺實質炎性損傷，改善氣道阻塞。

MMP-2是基質金屬蛋白酶家族的重要成員，在氣道細胞外基質代謝中發揮重要作用。MMP-2表達升高可促進IL-6等炎性因子在細支氣管壁的浸潤，引起細胞外基質降解和表達失衡，造成基質沉積，進而導致氣道重塑［23］。TIMP-2 是調控MMP-2 代謝的重要因子，可抑制MMP-2 的活性，引起彈性蛋白堆積［24］。有研究表明，MMP-2和TIMP-2的動態平衡與基質的降解和合成緊密相關，是COPD 穩定期病情進展的重要因素，二者表達平衡時能預防纖維化，減輕氣道重塑，進而控制病情［25］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清MMP-2水平較對照組顯著降低，TIMP-2水平較對照組顯著升高，表明聯合用藥更能進一步下調COPD穩定期患者的血清纖維化指標，改善氣道重塑。且觀察組不良反應發生率與對照組比較未顯著升高。不足之處，本研究作為單中心研究，樣本量較小，結論的權威性受限，故需大樣本量研究以進一步驗證。

綜上所述，羅氟司特聯合噻托溴銨用于COPD 穩定期，可有效改善患者的肺功能和臨床癥狀，降低炎性因子和纖維化指標水平。