癲癇患者拉莫三嗪治療藥物監測研究進展*

牛明慧，李 倩，尹東鋒△

（1. 石河子大學藥學院，新疆 石河子 832002； 2. 中國人民解放軍新疆軍區總醫院，新疆 烏魯木齊 830000）

拉莫三嗪（LTG）對癲癇發作、雙相情感障礙和難治性癲癇均有療效［1-2］，其通過阻滯鈉離子通道發揮作用，具有抗谷氨酸和神經保護作用［3］，但其γ- 氨基丁酸和單胺能作用較弱［4］。LTG 耐受性良好，可作為妊娠期用藥治療癲癇發作，同時有一定的抗抑郁作用，也可作為心境穩定劑使用。對于癲癇合并腦膠質瘤患者，LTG 通過對超極化激活的環核苷酸門控通道功能的調節，減少神經元過度興奮、中期因子的產生和視神經膠質瘤的生長［5］。臨床常以LTG 與其他抗癲癇藥物聯用治療癲癇，藥物聯用會改變單藥的藥物代謝動力學（簡稱藥動學），影響患者血藥濃度，進而影響療效［6］。目前，臨床多以治療藥物監測的手段來保障患者用藥安全［7］。抗癲癇藥物治療藥物監測的目的是將血藥濃度控制在治療窗內，以最大限度減少不良反應的發生。在此，通過檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Web of Science數據庫自建庫起至2023 年11 月的LTG 治療藥物監測相關文獻，分析LTG 作為抗癲癇藥物使用過程中的治療藥物監測現狀，為LTG的臨床使用提供依據。

1 LTG 治療藥物監測

1.1 LTG 的治療窗

有研究表明，LTG 的血藥濃度與劑量呈正相關［8］。根據2017年國際抗癲癇聯盟推薦意見和國際神經精神藥理學與藥物精神病學協會發布的指南，LTG有效濃度范圍為2.5～15.0 mg/ L，預警值為20.0 mg/ L［9-10］。LTG 在中國上市時間較短［11］，故在中國人群中的治療窗仍需完善。

不同亞群的人群應參考不同的治療窗進行治療。歐美人群LTG 的治療窗為0.1～15.0 mg/L［12-13］。而對于亞洲人群，董維沖等［14］發現，LTG（已達穩態）患者的治療窗為0.42～17.21 mg/L；趙婷等［15］發現266例新疆癲癇患兒（0～18歲）LTG的治療窗為2.20～16.24 mg/L；王環鑫［16］研究發現兒童的治療窗為3.99～8.97 mg/L，青少年為2.67～8.56 mg/ L；成人最小有效濃度為1.88 mg/L。

1.2 臨床監測樣本選擇

LTG 可迅速穿透血腦屏障，當血漿- 腦系統達平衡時，相應的血漿濃度也與抗驚厥效果密切相關［17］，故當前對LTG 進行治療藥物監測的樣本主要為血漿。KUCZYNSKA 等［18］發現頭發和唾液中LTG 濃度和血漿濃度密切相關，故唾液可作為監測藥物水平的替代樣本。雖然LTG 在頭發中的濃度與癲癇發作次數無關，但可用來確定患者的長期依從性。

1.3 監測方法

液相色譜法已廣泛用于LTG 的血藥濃度檢測。KUCZYNSKA 等［18］采用液相色譜串聯質譜法分析毛發、唾液和血漿中LTG 的含量，盡管非常快捷，但存在儀器不易攜帶、對操作環境要求高等缺點。目前，熒光光譜法和電化學傳感器也在LTG 血藥濃度檢測方面得以應用，合理設計和開發性能優異的熒光納米材料和電化學傳感器對于LTG 的檢測具有重要意義［19-21］。SONG 等［22］、SUN 等［23］、MA 等［24］、BAZRAFSHAN 等［25］、JOUYBAN 等［26］均采用熒光納米檢測方法檢測生物樣本中LTG 濃度，檢測限或濃度范圍分別為0.029 58，1.89，1.66 μmol/ L 及2.0～45.0 μg/ L、0.3 mg/ L、0.5～6.0 mg/ L。熒光納米檢測法具有更好的靈敏度、視覺檢測選擇性、超強的抗干擾能力、快速響應能力和出色的耐久性和高可回收性等優異性能。WANG 等［27］和BOJDI 等［28］均采用了電化學傳感器測定LTG 濃度；前一研究線性范圍為5.0 × 10-8～3.0 × 10-4mol/ L、檢測限為1.52 × 10-9mol/ L、精密度試驗的RSD為1.04%～4.41%，回收率為92.40%～107.00%；后一研究檢測限為5.9 pmol/ L，生物樣品中的LTG 得到了0.01～1.0 nmol/ L 和1.0～200 nmol/ L 2 個線性動態范圍。此外，任劉麗等［29］采用膠體金法對LTG 血藥濃度進行半定量快速檢測，檢測范圍為2.5～15 g/ L，且該方法更低成本、簡單快捷且高效。

2 LTG 的藥動學特征

2.1 體內藥動學

LTG 具有98%的生物利用度，蛋白質結合率55%，達峰時間不受給藥劑量限制，在攝入后1～3 h 內達峰［30］，藥動學結構模型為一級吸收消除的單室模型。據報道，LTG 單藥使用的半衰期為24～30 h，但多次給藥可誘導自身代謝，半衰期縮短25%［31］，這可能與對某些Ⅱ期酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶）的弱誘導作用有關［32］。除自身誘導外，LTG 的藥動學參數受多種因素影響，應結合不同亞群做群體藥動學分析。其中影響LTG清除率的常見顯著因素包括藥物相互作用、體質量、年齡、性別、治療持續時間、產婦狀況［33-34］和遺傳多態性［35］。

2.2 藥物相互作用

LTG 臨床常與丙戊酸［36］、左乙拉西坦、奧卡西平、碳酸鋰和卡馬西平等藥物聯用［37］抑制癲癇發作［38］。張曉旭等［39］報道了丙戊酸和LTG 在癲癇患者機體中的藥動學相互作用，發現前者可顯著升高LTG 血藥濃度，且與劑量呈正比。KORISTKOVA 等［40］研究發現，丙戊酸在聯合用藥中降低了兒童54%的LTG 清除率，在有卡馬西平的三聯療法中降低了21%。與卡馬西平聯用LTG清除率提高了191%，左乙拉西坦和托吡酯對LTG 清除率無明顯影響，且聯合用藥中使用更高的治療劑量會導致不良反應發生率增加3 倍。DOUGLAS - HALL等［41］發現，服用酶抑制劑/ 誘導劑時應分別將LTG 的劑量減半或加倍，兒童單藥治療中LTG 的清除率與成人相似，但在聯合用藥中發現兒童對酶誘導劑的敏感性更高。在LTG 應用過程中潛在藥物相互作用評估作為常規治療藥物監測的一部分應受到重點關注。

避孕藥對LTG 血藥濃度有一定影響，如果避孕或抑制癲癇發作失敗，潛在的母嬰風險對癲癇女性傷害巨大。KING 等［42］的報道顯示，含雌激素的陰道環和透皮貼劑避孕方法在治療階段可降低LTG 濃度，并延緩其療效。含有雌激素的避孕藥通過誘導葡萄糖醛酸化增加LTG 的清除率，故服用避孕藥會使女性在整個月經周期中的LTG 血清濃度發生變化。SAWAGASHIRA等［43］的研究中，1例服用口服避孕藥的女性患者由于難以維持最佳的LTG 血清濃度而導致癲癇發作后的緩解時間延長。SABERS 等［44］發現口服避孕藥和LTG 共用期間的LTG 血藥濃度會下降至少50%，建議如果使用具有肝藥酶酶誘導作用的抗癲癇藥，則應避免使用雌性孕激素或孕激素類藥物，孕激素植入物，貼劑或激素環等激素避孕藥［45］。

VAN DER LEE 等［46］通過研究24 名健康受試者發現，洛匹那韋/利托那韋可能通過誘導葡萄糖醛酸化縮短LTG 的半衰期，提高LTG 清除率。此時，需要將劑量增加到2倍LTG 初始劑量，才能達到與單用LTG 相似的濃度，而LTG 對洛匹那韋/利托那韋的藥動學無明顯影響。甲磺酰亞胺是治療難治性癲癇的二線附加藥物，BESAG 等［47］發現LTG 聯用甲磺酰亞胺時癲癇發作控制較差，在停用甲磺酰亞胺后癲癇發作控制得到改善。提示臨床聯用甲磺酰亞胺與LTG 在甲磺酰亞胺開始使用或停用時，需調整LTG劑量。

3 血藥濃度與不良反應

LTG 不良反應的發生與其血藥濃度具有相關性。DIEDERICH 等［48］發現LTG 初始劑量和劑量遞增療法均不影響表皮壞死松解癥的發生率，但影響其嚴重程度和死亡率。NAKAMURA 等［49］發現第2 周和第8 周的LTG 血漿濃度之間存在顯著的線性關系。SUZUKI 等［50］研究發現，第2周LTG 血漿高濃度是LTG 相關皮疹的危險因素，認為第2 周LTG 血漿濃度（4.38 mmol/L）是表皮壞死松解癥的閾值。CLARK 等［51］研究發現，初始使用高劑量LTG（尤其是初始劑量＞25 mg 時）會增加與LTG相關的表皮壞死松解癥風險，建議采用緩慢加量療法。GUERRINI 等［52］發現大劑量LTG 治療后患者出現肌陣攣性癲癇持續狀態。CONTRERAS 等［53］發現，LTG抑制了癲癇模型大鼠的心臟鈉電流進而降低了峰值振幅和心臟興奮性，延長了癲癇模型動物的動作電位不應期。YILDIZ 等［54］發現，高劑量LTG 可影響模型大鼠的心臟功能。?ZCI等［55］發現，使用大劑量LTG 的患者易發生三度房室傳導阻滯。ABOUKAOUD 等［56］在使用LTG的癲癇人群中發現緩慢性心律失常的風險，建議多重用藥患者接受心電圖監測。

4 特殊人群的LTG 藥動學特征

4.1 女性（尤其是妊娠期婦女）

SCHMITZ 等［57］研究證實LTG 在女性患者中具有良好的耐受性，LTG對多種癲癇均有效且未發現其致畸作用，故為有潛在生育能力癲癇婦女的首選用藥。女性荷爾蒙變化會影響癲癇發作機制和抗癲癇藥物的清除率，與正常女性比較，癲癇女性患者妊娠并發癥和圍產期精神問題風險更高［58］，女性癲癇患者中有35%患經期癲癇病［44］，此部分患者在月經周期特定階段癲癇發作頻率升高。FREUND 等發現31 名服用LTG 的妊娠期婦女中14 名出現突破性癲癇發作，前3 個月發生率為77%，故須通過治療藥物監測保證LTG在妊娠期也能有效控制癲癇發作［45，58-60］。

在妊娠過程中，LTG的藥動學隨不同妊娠階段變化顯著。PETRENAITE 等［61］發現，對于妊娠期婦女，胎兒的性別顯著影響LTG 清除率變化。FOTOPOULOU 等［62］研究發現，在妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期，LTG的平均清除率分別為197%，236%，248%，分娩期達到264%（峰值），且需將LTG 的劑量增加250%才能發揮相應的治療作用。同時王鳴璐等［63］也得到了類似的結果，且當妊娠期LTG 血藥濃度降至妊娠前靶濃度的62%時癲癇發作風險才會增加，應對妊娠期婦女加強治療藥物監測。有研究表明，產后母乳喂養嬰兒的血液樣本中抗癲癇藥的濃度大幅低于母體血藥濃度，故支持正在接受抗癲癇藥物治療的癲癇婦女開展母乳喂養［64］。

4.2 兒童與老人

年齡是影響LTG 藥動學特征的主要因素，是引起LTG 藥動學改變的因素之一。LTG 的耐受性和降低的藥物相互作用能力在老年癲癇發作治療中顯示出相對的優越性，更適合于新發癲癇病老年患者［65］。在進行治療藥物監測時應關注藥物代謝活性和腎功能，指導藥物劑量調整。由于藥物代謝活性較低和/ 或腎功能下降［66］，老年人的藥物清除率通常低于年輕人。年齡＞65歲患者的藥物清除率下降約15%，在臨床應用中應考慮年齡對維持劑量優化的潛在影響［67］。

多項研究評估了LTG 治療兒童癲癇的治療窗，但存在爭議，也尚無研究根據安全性數據給出確定的范圍［68］，對于癲癇患兒，應重點執行治療藥物監測以避免不良反應的發生［69］。由于參與葡萄糖醛酸結合的酶成熟緩慢，LTG 在新生兒中的消除速率特別慢，在出生后的幾個月效率逐漸上升［66］。與成人相比，校正體質量后，年齡為1.7 歲患兒的清除率高達31.5%。在藥物相互作用方面，陳婧婧等［70］分析21項研究后發現，LTG劑量與血藥濃度呈正相關；丙戊酸及左乙拉西坦會增加患兒的LTG血藥濃度，卡馬西平會顯著降低患兒的LTG血藥濃度，苯巴比妥可能會降低患兒的LTG血藥濃度。

5 代謝酶基因多態性對LTG 血藥濃度的影響

尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸糖基轉移酶（UGT）是參與LTG代謝的主要酶，LTG代謝酶相關基因也是影響其血藥濃度的重要影響因素。KIM等［71］分析了9項關于UGT1A4和UGT2B7基因多態性對LTG 濃度/劑量比（CDR）的研究。對于UGT2B7-161C ＞T純合變異，LTG的CDR 顯著高于野生型和雜合變體，因此存在該純合變異者需減少LTG 劑量。PETRENAITE 等［72］發現酶活性對女性LTG 代謝的影響大于男性，且女性UGT2B7的遺傳多態性在妊娠期LTG 清除率變化中也起一定作用［61］。轉運蛋白相關基因多態性（ABCB1c. 1236 C ＞T和ABC1B1c.3435 C ＞T）未發現與LTG 清除率相關。患兒的基因多態性（UGT1A4 219C ＞T、UGT1A4 142T ＞G、OCT1 M408VA ＞G、UGT1A4 163G ＞A）、年齡、體質量、性別也會影響LTG血藥濃度［70］，在臨床用藥時應重視。

6 小結

目前，癲癇的發病機制尚未明確，對癲癇的治療以使用藥物控制癥狀為主。LTG 作為新型抗癲癇藥物，對癲癇的療效良好。有研究表明，LTG具有神經保護作用，不僅對癲癇發作具有良好的作用，對雙相情感障礙和腦膠質瘤合并癲癇效果更好［3，5］。在臨床應用LTG 過程中易出現皮膚相關不良反應，可能也會發生心臟不良反應，且不良反應的發生與LTG 血藥濃度明顯相關，故對LTG 進行治療藥物監測很重要。LTG 藥動學改變一直是研究的熱點，兒童、妊娠期婦女和老年患者的藥動學個體差異大，劑量和血藥濃度無明顯相關性［15］，且目前無相應的群體藥動學預測模型作為參考，故應重點關注此類人群。此外，藥物代謝酶基因對LTG 血藥濃度也有影響，對于UGT2B7-161C ＞T純合變異，需要減少劑量，以保證用藥過程中LTG安全有效。