左歸丸聯(lián)合丁苯酞佐治帕金森病輕度認知障礙療效評價*

鄭建彪，李萬濤，賈志衛(wèi)，王姍姍，蘇富存，竇榮花，許家銘

（河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院，河北 滄州 061000）

帕金森病為進行性神經退行性疾病，常導致運動障礙、非運動癥狀和認知能力下降［1-2］。中醫(yī)認為，帕金森病合并輕度認知障礙屬“顫病”與“呆病”合病范疇，輕者頭搖或手足微顫，重者頭部、四肢、手足震搖大動，更有甚者四肢拘急［3］。目前臨床對帕金森病的治療主要是以延緩或阻止病情進展為目的［4］。丁苯酞有抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用，并可遏制氧化自由基生成及多巴胺釋放，提高學習能力，增強記憶力［5］。左歸丸出自《景岳全書》，具有滋陰補腎、填精益髓之功［6］。基于此，本研究中探討了左歸丸聯(lián)合丁苯酞佐治帕金森病輕度認知障礙的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：西醫(yī)符合《中國帕金森病治療指南（第三版）》［7］中帕金森病輕度認知障礙診斷標準。中醫(yī)符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［8］中帕金森病肝腎陰虛型分型標準：1）主證，腰膝酸軟，脅肋疼痛，頭暈頭痛；2）次證，耳鳴耳聾，失眠多夢，目澀，咽干口燥，五心煩熱，小便黃赤，大便艱澀；3）舌脈，舌紅，少苔，脈細數(shù)或細弦。中醫(yī)診斷需符合全部主證及至少2 項次證。

納入標準：符合上述中西醫(yī)診斷標準；近期未接受改善認知功能藥物治療及認知訓練等非藥物治療；年齡55～80歲；性別不限。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準［批件編號CZX2022062（申）］，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：伴有各種繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征；心、肝、腎等臟器或造血系統(tǒng)功能障礙，內分泌系統(tǒng)中重度原發(fā)疾病；嚴重感染，嚴重糖尿病并發(fā)癥；精神分裂、阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病癡呆或其他原因造成的認知障礙及其他嚴重精神疾病；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2023年1月至3月收治的帕金森病輕度認知障礙患者80例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n = 40）

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)抗帕金森病西藥治療（包括多巴絲肼片、鹽酸普拉克索片、鹽酸司來吉蘭片等，劑量按左旋多巴等效劑量換算）；并予丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299，規(guī)格為每粒0.1 g）口服，每次0.2 g，每天3次。觀察組患者加服左歸丸（水蜜丸，北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準字Z11020735，規(guī)格為每10粒0.1 g），每次1 g，每天1次。兩組均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）蛋白表達水平。采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心5 min，分離，取血清，采用全自動免疫分析儀檢測沉默信息調節(jié)因子1（SIRT1）、核因子κB（NF - κB）蛋白表達水平。2）相關評分。中醫(yī)證候，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［8］對患者的腰膝酸軟、脅肋疼痛、頭暈頭痛證候進行評分，每項均計0～6 分，得分越高表明證候越明顯。認知功能，采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）［9］和簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）［10］評估，前表共8個條目、11個項目，滿分30分，得分越高表明認知功能越好；后表共6個項目、滿分30 分，文盲＜17 分，小學學歷＜20 分，中學及以上學歷≤24 分為有認知障礙、癡呆；日常生活能力，采用日常生活活動能力（ADL）量表［11］評估，滿分100 分，得分越高表明自理能力越強；帕金森病癥狀，采用統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）［12］分量表UPDRS - Ⅱ，Ⅲ（分別涉及日常生活能力及運動功能，滿分分別為52分、56分）評估，得分越高表明癥狀改善度越低。

療效判定［8］：痊愈，腰膝酸軟、脅肋疼痛、頭暈頭痛等臨床癥狀消失，中醫(yī)證候積分下降≥95%；顯效，臨床癥狀明顯減輕，頭微有昏沉，但不伴有自身及景物的旋轉感，可正常生活和工作，中醫(yī)證候積分下降70%～94%；有效，臨床癥狀減輕，僅伴有輕微自身及景物旋轉感，生活和工作受影響，中醫(yī)證候積分下降30%～69%；無效，臨床癥狀無改善（或加重），中醫(yī)證候積分下降不足30%。總有效=痊愈+顯效+有效。

安全性：觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表6。觀察組、對照組患者分別發(fā)生惡心嘔吐2 例、1 例，兩組不良反應發(fā)生率相當（5.00%比2.50%，χ2=0.346，P=0.556）。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=40］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 40］

表3 兩組患者的中醫(yī)證候積分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of TCM syndrome score between the two groups（，point，n = 40）

表3 兩組患者的中醫(yī)證候積分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of TCM syndrome score between the two groups（，point，n = 40）

注：與本組治療前比較，#P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，#P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 6）.

組別治療后0.82±0.28#1.06±0.34#3.446 0.001 0.98±0.31#1.23±0.42#3.029 0.003觀察組對照組t值P值3.52±0.87 3.48±0.91 0.201 0.841 2.72±0.68 2.78±0.71 0.386 0.701 0.75±0.23#0.96±0.30#3.513 0.001 3.58±0.82 3.62±0.93 0.204 0.839治療后腰膝酸軟治療前脅肋疼痛治療前治療后頭暈頭痛治療前

表4 兩組患者相關蛋白表達水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of expression levels of relevant proteins between the two groups（，n = 40）

表4 兩組患者相關蛋白表達水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of expression levels of relevant proteins between the two groups（，n = 40）

治療后9.28±3.12#12.68±3.49#4.593 0.000組別SIRT1（μg/mg）治療前758.36±119.57 731.92±124.31 0.969 0.335觀察組對照組t值P值治療后1 242.85±157.58#1 063.25±184.27#4.685 0.000 NF-κB（mmol/L）治療前19.75±5.33 19.26±5.19 0.416 0.478

表5 兩組患者MoCA，MMSE，ADL量表評分比較（，分，n=40）Tab.5 Comparison of MoCA，MMSE and ADL scores between the two groups（，point，n = 40）

表5 兩組患者MoCA，MMSE，ADL量表評分比較（，分，n=40）Tab.5 Comparison of MoCA，MMSE and ADL scores between the two groups（，point，n = 40）

組別MoCA治療前22.69±3.88 22.15±3.93 0.618 0.538治療后25.36±3.25#23.80±3.12#2.189 0.032觀察組對照組t值P值MMSE治療前21.21±4.09 21.19±4.27 0.021 0.983治療后25.15±2.35#23.66±2.31#2.859 0.005 ADL治療前52.17±7.38 52.65±7.14 0.296 0.768治療后79.44±6.32#74.28±5.34#3.944 0.000

表6 兩組患者UPDRS分量表評分比較（，分，n=40）Tab.6 Comparison of UPDRS score between the two groups（，point，n = 40）

表6 兩組患者UPDRS分量表評分比較（，分，n=40）Tab.6 Comparison of UPDRS score between the two groups（，point，n = 40）

組別觀察組對照組t值P值UPDRSⅡ治療前24.37±4.93 24.62±5.11 0.223 0.824治療后13.68±3.95#17.58±3.64#4.592 0.000 UPDRSⅢ治療前31.09±5.72 31.56±5.18 0.385 0.701治療后21.48±4.36#26.71±4.21#5.457 0.000

3 討論

帕金森病屬神經系統(tǒng)疾病，患者運動功能受到影響，導致運動緩慢、震顫和僵硬，以及姿勢不穩(wěn)定和行走/平衡困難［13］。認知功能障礙為其常見非運動癥狀之一，其按受損的程度分為帕金森病輕度認知障礙和帕金森病癡呆［14］。帕金森病合并輕度認知障礙屬中醫(yī)“顫病”與“呆病”合病范疇，其發(fā)病機制為肝腎陰精不足，精虧于下，不能上榮于腦竅，致髓海空虛，元神失養(yǎng)，神明失聰，治療主要以滋補肝腎、益精填髓為原則［15］。

本研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，中醫(yī)證候評分顯著低于對照組，說明加用左歸丸能進一步緩解臨床癥狀。左歸丸組方中，熟地黃補腎，山藥補脾，山茱萸補肝，枸杞補精，川膝補血，菟絲子補腎中之氣，鹿膠、龜膠補督任之元，從而共同改善患者的臨床癥狀，提高療效。劉宏等［16］的研究也顯示，左歸丸可改善腦神經損傷，增強細胞活力，抑制細胞凋亡，從而提高臨床療效。

NF-κB 為轉錄因子，可在腦神經損傷疾病中被激活，增加神經元損傷；SIRT1 為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性去乙酰化酶。相關研究顯示，兩者與認知功能損傷有關，SIRT1的升高可下調NF-κB活性，從而減輕認知功能損傷程度［17］。本研究中，觀察組患者治療后的SIRT1 蛋白表達水平顯著高于對照組，NF - κB 蛋白表達水平顯著低于對照組，可能與左歸丸具有滋補肝腎、益精填髓功效有關。李清瑜等［18］的研究也顯示，左歸丸可調節(jié)SIRT1通路，改善機體氧化應激反應。

MoCA 及MMSE 量表均為認知功能篩查量表，常用于評估帕金森病患者的認知功能，其具有操作簡單、檢測項目多、靈敏度高等優(yōu)勢［19］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的兩量表評分均顯著高于對照組，且ADL 評分及UPDRS（Ⅱ，Ⅲ）評分均顯著優(yōu)于對照組，說明加用左歸丸能進一步改善帕金森病輕度認知障礙患者的臨床癥狀及生活能力。

綜上所述，常規(guī)抗帕金森病治療基礎上佐以左歸丸聯(lián)合丁苯酞治療，可進一步降低帕金森病伴輕度認知障礙患者的中醫(yī)證候積分，改善其認知功能及日常生活能力。