肌萎縮側索硬化癥個案處方用藥規(guī)律挖掘*

滕羽鷗，朱 順，李 婷，倪敬年，魏明清，時 晶

（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700）

肌萎縮側索硬化癥（ALS）以逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痹及錐體束損害為主要表現(xiàn)，是運動神經元疾病中最常見的類型［1］。50%的患者平均存活時間為2.5 年，5 年存活率為20%，10 年存活率為10%［2］。目前，現(xiàn)代醫(yī)學對ALS的治療方法有限，藥物治療以利魯唑［3］、依達拉奉［4-5］為主，但能否適用于疾病全程仍存在爭議［6］。ALS 屬中醫(yī)“痿證”范疇，既往報道的個案、專家經驗及小樣本的臨床干預性隊列研究均提示中藥治療ALS 有一定療效，但分散的個案報道觀點差異較大。為此，本研究中收集了中醫(yī)治療ALS 公開發(fā)表的個案報道，并借助中醫(yī)傳承計算平臺系統(tǒng)進行數據挖掘，總結用藥規(guī)律，形成“經驗-知識-證據”的轉化，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以篇名含“肌萎縮側索硬化”或“運動神經元病”檢索中國知網（CNKI）自建庫起至2022 年11 月的有關文獻，然后人工篩選其中以中醫(yī)治療的個案文獻。篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：文獻中提及診斷為ALS，或診斷為運動神經元疾病且根據癥狀考慮屬ALS；應用中藥治療，藥物名稱明確（按2020 年版《中國藥典（一部）》規(guī)范涉及的中藥名，如山萸肉規(guī)范為山茱萸，熟地規(guī)范為熟地黃等）。

排除標準：綜述、理論研究、實驗研究、護理、科普保健類文章；中藥組方成分不明確；中藥使用方法非口服；應用針刺等非中藥療法；1 個案例多篇刊發(fā)（僅納入1篇）。

1.3 數據錄入與分析

將規(guī)范化的數據錄入Excel 軟件制成表格，導入中醫(yī)傳承計算平臺（V 3.0）；使用平臺數據分析中的統(tǒng)計分析、方劑分析模塊，統(tǒng)計復方中組方藥物的使用頻次（率）、四氣（性）、五味、歸經、功效并作圖；通過聚類分析（設置聚類個數為3～5 個，采用k - means算法提取核心藥物組合）和關聯(lián)規(guī)則分析（設定支持度為20，置信度為0.8），挖掘處方用藥規(guī)律和核心藥物組合。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選

初步檢索到文獻4 530 篇，初篩出個案報道文獻110篇，最終納入個案139個。

2.2 用藥頻次

共納入中藥組方139 個，中藥218 味，累計使用頻次1 946 次；平均每種中藥出現(xiàn)8.93 次，使用頻率大于10%的中藥45 味，累計使用頻率72.30%。其中使用頻次最高的為黃芪，其次為當歸，頻數分布曲線（見圖1）顯示高頻藥味少，頻次占比高，提示存在ALS 治療的常用藥物組合。使用頻次排前10 的藥物的常用劑量見表1（規(guī)定劑量范圍摘自2020 年版《中國藥典（一部）》）。

圖1 高頻中藥使用頻次分布及擬合曲線Fig.1 Distribution of use frequency of high - frequency Chinese materia medicas and fitting curves

表1 高頻中藥常用劑量（g）Tab.1 Common does of high-frequency Chinese materia medicas（g）

2.3 性味歸經

藥性以溫性為主（47.35%），其次為平性、寒性；藥味以甘味為主（42.45%），其次為苦味、辛味；歸經以脾經為主（20.29%），其次為肝經、腎經。詳見圖2（同一中藥的不同性味歸經均納入統(tǒng)計）。

圖2 中藥性味歸經統(tǒng)計雷達圖A.Nature B.Flavor C.Meridian returnedFig.2 Radar chart of nature，flavor and meridian returned of Chinese materia medicas

2.4 藥物功效分析

治療ALS 的常用藥物詳見表2［其中僅列出使用頻次排前9 中藥類別及各類（含亞類）使用頻次≥10 次的代表中藥］。以補虛（又分補氣、補血、補陽、補陰）類為主；其次為化痰類，包含利水滲濕類、祛風濕類、化濕類和化痰止咳平喘類。若需益氣溫陽，常在溫陽的基礎上加黃芪。

表2 中藥功效歸類（次）Tab.2 Classification of efficacy of Chinese materia medicas（time）

2.5 組方規(guī)律分析

共提取藥物組合98 個，涉及中藥24 味，各中藥間的關聯(lián)情況見圖3。結合藥物功效（見表2）分析，ALS的治療原則以補虛為主，常用中藥組合見表3（各類別取使用頻次排前2 的組合，藥物組合中包含的藥對不列入）。

圖3 中藥關聯(lián)情況Fig.3 Association of Chinese materia medicas

表3 常用中藥組合頻次分布Tab.3 Distribution of frequency of common drug combinations

2.6 聚類分析

共提取出核心中藥組合5類，詳見表4。

表4 核心中藥組合聚類（n=139）Tab.4 Cluster analysis of core drug combinations（n = 139）

3 討論

ALS的病理機制是運動神經元損傷，因累及部位不同，有肢體起病和延髓起病之分，以前者多見，其首發(fā)癥狀常不對稱，起病部位常較局限，以手部肌肉無力和萎縮最多見，部分患者可表現(xiàn)為足部肌肉無力，如足下垂［1］；后者主要表現(xiàn)為言語不清、吞咽困難、舌肌萎縮和舌肌纖顫［1］，多因呼吸吞咽肌群受累導致。總之，ALS表現(xiàn)因累及部位不同而有差異，但其本質仍為痿證。

古代中醫(yī)無ALS 病名，但《黃帝內經》記載，五臟內熱、濕熱不攘是痿證的核心病機，為以補虛為主、兼顧清熱去濕的治療原則奠定了基礎，其治痿獨取陽明的論述更是強調了治療脾胃的重要作用。后世諸家在《黃帝內經》五臟熱的基礎上強調五臟精血虛耗，可見脾胃虛、肝腎虛、氣血虛，在濕熱的基礎上歸納了熱、痰、濕、瘀等病理因素，提示臨床以補益為主，兼顧清熱、化痰濕、活血化瘀諸法。

隨著醫(yī)學的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)家逐漸將ALS 從痿證中單列出來明確診斷，但ALS的中醫(yī)治療經驗目前仍以個案報道為主，早在1985 年，姚樹田［7］以補中益氣為法治療ALS 即取得了療效。隨著經驗的積累，一些古代名方化裁后成功通過了2～3個月干預性隊列研究的驗證，提示以補虛為主兼顧清熱、化痰濕的治療原則切實可行。

既往研究發(fā)現(xiàn)，古代醫(yī)家治療ALS 樣痿證用藥的藥性以溫、平、微溫、寒為主，藥味以甘、苦、辛為主，歸經以肝、脾、腎經為主［8］，本研究結果與之一致。分析原因，中藥性溫、平，味甘者，多有補益作用，因ALS 以肝脾腎虛多見，故選用歸肝、脾、腎經諸藥為主。治熱以寒藥，苦寒能清濕熱，辛散能化痰濕、通絡祛瘀，故辨證配伍性寒，味苦、辛之藥兼以瀉實。就具體用藥而言，古代醫(yī)家治療ALS 常用當歸、茯苓、牛膝、熟地黃、甘草、人參、黃芪、白術等，方用四君子湯補氣、六味地黃丸補陰、四物湯補血、生脈飲補氣陰、地黃飲子補陰陽、二妙丸清濕熱［8］。與之相比，現(xiàn)代醫(yī)家更常用黃芪、白術、黨參等補氣之藥，亦在補益氣血陰陽的基礎上增加了補陽還五湯、調元健步丸等虛實兼顧的處方，體現(xiàn)了從ALS以虛為主到兼顧瀉實的辨證用藥的進步。

本研究中發(fā)現(xiàn)，ALS的治療以補虛為主，常用黃芪-白術-黨參補氣，當歸-熟地黃及當歸-白芍補血，巴戟天- 肉蓯蓉、巴戟天- 附子補陽，熟地黃- 山茱萸、熟地黃-茯苓補肝腎。值得注意的是，補氣藥中以黃芪使用頻次較高。黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾經，具有益氣、固脫、生肌、利水功效，具有“補氣兼扶陽，走而不守”［9-10］的特點。與人參相比，黃芪更適用于內傷疾病，張仲景《傷寒論》多用人參，《金匱要略》多用黃芪即是例證。臨床不同劑量黃芪功效有所差異，大劑量多補氣，小劑量可升陽［11］，故治療ALS 多用大量黃芪，如鄧鐵濤教授常用黃芪30～120 g［12-13］。在補虛的基礎上，臨床或加升麻、柴胡升陽益氣，或加附子溫陽，或加陳皮理氣行滯、補氣防壅，以增補虛之效。若兼痰濕、內熱、瘀血、內風諸證，常用茯苓、澤瀉利水滲濕，石菖蒲、遠志化痰開竅，薏苡仁、木瓜、蒼術、黃柏清利濕熱，生地黃、知母滋陰清熱，或加牛膝、川芎、雞血藤活血化瘀，加全蝎、地龍、僵蠶熄風通絡。

但本研究也存在一定不足。一是因樣本量較小，本研究中未能將累及不同部位的ALS 加以區(qū)分，納入患者以累及肢體為主，較少涉及累及延髓的患者；二是本研究基于公開發(fā)表的病案，時間跨度長，地域廣泛，各醫(yī)家用藥習慣有所差異，未能形成各中藥的參考用量。在今后的研究中，應根據ALS 不同的累及部位和用藥特點加以分析，并探討藥物劑量導致的可能的療效差異，以期為臨床提供更詳細的參考。

綜上所述，本研究基于中醫(yī)傳承計算平臺，探索了ALS 的處方用藥規(guī)律，形成了“經驗- 知識- 證據”的轉化，可為臨床治療提供參考。