抗人乳頭瘤病毒類產(chǎn)品注冊(cè)管理的探討

鄧喬，周瑋，肖敏，周輝，廖凱婷，廖曉棠

1 湖南省藥品審評(píng)與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心 （湖南長(zhǎng)沙 410013）；2 湖南省藥品審核查驗(yàn)中心 （湖南長(zhǎng)沙 410001）；3 湖南省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院 （湖南長(zhǎng)沙 410001）；4 湖南省藥品監(jiān)督管理局 （湖南長(zhǎng)沙 410013）

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是分子量較小的無(wú)包膜的雙鏈環(huán)狀 DNA 病毒，可侵染和寄生人體生殖器官及其他組織器官的上皮細(xì)胞[1-2]。 HPV 感染是宮頸癌發(fā)生的重要因素，好發(fā)于女性生殖道[3]?？笻PV 類產(chǎn)品作為一種外用產(chǎn)品，通過(guò)所含有效成分表面的陰離子，與HPV 衣殼蛋白正電荷區(qū)域結(jié)合，阻斷病毒侵入陰道黏膜基底層的宿主細(xì)胞，從而達(dá)到阻斷HPV 感染的作用。本研究主要對(duì)抗HPV 類產(chǎn)品從注冊(cè)現(xiàn)狀、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、產(chǎn)品分類等方面進(jìn)行分析，并對(duì)技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行討論，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 抗HPV 類產(chǎn)品的注冊(cè)現(xiàn)狀及問(wèn)題

截至2023 年6 月中旬，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)搜索關(guān)鍵詞“HPV”，共查詢到122 個(gè)HPV相關(guān)產(chǎn)品。其中，按照醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)三類管理的Ⅲ類管理產(chǎn)品32 個(gè)，均為HPV 檢測(cè)試劑盒；按照Ⅱ類管理的產(chǎn)品90 個(gè)，其中用于生殖器的抗HPV類產(chǎn)品88 個(gè)，分析軟件2 個(gè)。按照Ⅱ類管理的抗HPV 類產(chǎn)品注冊(cè)地區(qū)分布，如圖1 所示，湖南省72 個(gè)（81.8%）；廣西壯族自治區(qū)5 個(gè)（5.7%）；吉林省4 個(gè)（4.5%）；山西省和海南省各2 個(gè)，江蘇省、湖北省、河南省各1 個(gè)。從已批準(zhǔn)的產(chǎn)品信息看，產(chǎn)品注冊(cè)管理類別均為Ⅱ類，分類編碼涵蓋18-01 婦產(chǎn)科手術(shù)器械，個(gè)別產(chǎn)品分類編碼為：14-10 創(chuàng)面敷料；因此存在適用范圍表述各異，部分適用范圍超出Ⅱ類醫(yī)療器械范疇的問(wèn)題。

2 抗HPV 類產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成

已上市的抗HPV 類產(chǎn)品的典型結(jié)構(gòu)由抗HPV凝膠和給藥容器2 個(gè)部分組成。凝膠成分主要包括成膜劑、pH 調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)濕劑、溶劑，少部分含有抑菌防腐劑。目前已上市的抗HPV 類產(chǎn)品以酸酐化β-乳球蛋白、β-葡聚糖、褐藻酸鹽、貽貝足絲蛋白等中的1 種或2 種成分為主。添加卡波姆、聚乙二醇等成膜劑，三乙醇胺、碳酸氫鈉等pH 調(diào)節(jié)劑，甘油等潤(rùn)濕劑，羥苯甲酯、尼泊金丙酯鈉等防腐劑，再加入溶劑如純化水等，按一定比例配比組成。目前市場(chǎng)上數(shù)量最多的是以酸酐化β -乳球蛋白為主要成分的抗HPV 類產(chǎn)品，約40 個(gè)。

3 抗HPV 類產(chǎn)品適用范圍

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》[10]，已上市的抗HPV 類產(chǎn)品分類編碼為18-01（婦產(chǎn)科手術(shù)器械），個(gè)別產(chǎn)品分類編碼為14-10（創(chuàng)面敷料）（見(jiàn)表1）。18-01-13 凝膠產(chǎn)品的描述為“通常由卡波姆、明膠、低聚異麥芽糖等組成”。

表1 抗HPV 產(chǎn)品注冊(cè)類別（個(gè)）

目前，市場(chǎng)上的抗HPV 類產(chǎn)品成分相對(duì)復(fù)雜，預(yù)期用途也存在差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，預(yù)期用途為“用于降低局部HPV 病毒載量”的產(chǎn)品數(shù)量最多，約占全部HPV 類產(chǎn)品的61%。

4 產(chǎn)品分類

該類產(chǎn)品未被《醫(yī)療器械分類目錄》（2017 年）收錄，但在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心分別于2018、2020 年發(fā)布的分類界定匯總文件中[4-5]對(duì)其進(jìn)行了相關(guān)描述，見(jiàn)表2。

表2 產(chǎn)品分類界定文件

由上述分類界定匯總文件可知，在對(duì)該類產(chǎn)品類別屬性界定時(shí)應(yīng)注意：一是產(chǎn)品作用機(jī)制應(yīng)為有效成分所帶陰離子與HPV 衣殼蛋白正電荷區(qū)域結(jié)合，阻斷病毒侵入陰道黏膜基底層的宿主細(xì)胞，從而達(dá)到阻斷HPV 感染的物理作用；二是產(chǎn)品不能因產(chǎn)生抗/抑菌作用，從而抑制HPV 病毒活性；三是預(yù)期用途僅為“用于降低局部的HPV 載量”。只有同時(shí)滿足上述條件，該類產(chǎn)品才能按照Ⅱ類醫(yī)療器械管理。

另外，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心于2023 年8 月發(fā)布了《關(guān)于征求〈醫(yī)用陰道凝膠（液、栓）類產(chǎn)品分類界定指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）〉意見(jiàn)的通知》[6]，其中明確提到界定抗HPV 類產(chǎn)品類別屬性應(yīng)注意以下特征。（1）通過(guò)所含特異性免疫球蛋白，特異性的與HPV 結(jié)合從而降低局部HPV 載量的產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械管理。（2）產(chǎn)品一方面通過(guò)產(chǎn)品表面所帶有的負(fù)電荷，與HPV 的正電荷發(fā)生靜電吸附，在一定程度上阻斷HPV 病毒進(jìn)入宿主靶細(xì)胞，降低局部HPV 載量；另一方面還通過(guò)所含成分發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用的產(chǎn)品按藥械組合產(chǎn)品管理。（3）產(chǎn)品僅通過(guò)產(chǎn)品表面所帶有的負(fù)電荷與HPV 的正電荷發(fā)生靜電吸附，在一定程度上阻斷HPV 病毒進(jìn)入宿主靶細(xì)胞，僅用于降低局部HPV 載量，按照Ⅱ類醫(yī)療器械管理。

以上均可作為抗HPV 類產(chǎn)品類別判定的參考依據(jù)，但最終的產(chǎn)品分類需根據(jù)產(chǎn)品具體情況而定。

5 抗HPV 類產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)關(guān)注點(diǎn)

臨床根據(jù)HPV 不同亞型致病力或不同致癌危險(xiǎn)性，可將HPV 分為高危型和低危型兩大類。低危型HPV 主要引起肛門皮膚及男性外生殖器、女性大小陰唇、尿道口、 陰道下段的外生性疣類病變和低度子宮頸上皮內(nèi)瘤，其病毒亞型主要有HPV 6、11、40、42、43、44 型。高危型HPV 除引起外生殖器疣外，更重要的是可引起外生殖器癌、宮頸癌及高度子宮頸上皮內(nèi)瘤變，其病毒亞型主要有HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68 型。有研究表明，約70%的子宮頸癌是由于感染 HPV 16 或 HPV 18 引起?？笻PV 類產(chǎn)品可降低HPV 載量，應(yīng)先明確其使用部位（如男或女性生殖器等）、使用方式、作用時(shí)間（應(yīng)關(guān)注凝膠劑與沖洗劑的作用時(shí)間）等。

目前暫無(wú)抗HPV 類產(chǎn)品相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)指導(dǎo)原則，而HPV 感染率又日益高發(fā)，現(xiàn)結(jié)合以上已批準(zhǔn)產(chǎn)品的注冊(cè)證信息及國(guó)家相關(guān)要求和文獻(xiàn)檢索，從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、有效成分含量、適用范圍、原材料、產(chǎn)品技術(shù)要求制定、生物學(xué)特性及臨床評(píng)價(jià)資料等方面進(jìn)行分析，以供監(jiān)管部門和注冊(cè)申請(qǐng)人在此類產(chǎn)品監(jiān)管及研發(fā)時(shí)參考。

5.1 結(jié)構(gòu)組成

注冊(cè)產(chǎn)品中除有效成分外，可能還包括成膜劑、保濕劑、pH 調(diào)節(jié)劑、抑菌防腐劑等多種成分。明確產(chǎn)品中是否含有藥物成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等，如有，需要說(shuō)明這些成分不發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用，并提供必要的證明資料。

5.2 有效成分含量

抗HPV 類產(chǎn)品關(guān)鍵在于添加起主要作用的有效成分（如褐藻酸鹽等），作為該類產(chǎn)品的有效性關(guān)鍵指標(biāo)。建議在產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)中制定有效成分鑒別、含量等指標(biāo)，并選擇合適的檢驗(yàn)方式對(duì)上述性能進(jìn)行檢驗(yàn)。

5.3 適用范圍

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心分類界定匯總文件規(guī)定，該類產(chǎn)品作為Ⅱ類醫(yī)療器械管理時(shí)，其預(yù)期用途僅為“用于降低局部的HPV 載量”。

5.4 原材料

由于抗HPV 類產(chǎn)品的特殊性，申報(bào)時(shí)應(yīng)說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)，明確產(chǎn)品的起始材料，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始材料至終產(chǎn)品所需全部材料（包括添加劑、助劑等）的基本信息，如部件、化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、供應(yīng)商、生產(chǎn)商、符合的標(biāo)準(zhǔn)等。

5.5 技術(shù)要求

產(chǎn)品的性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法的制定是產(chǎn)品研發(fā)的核心點(diǎn)，可參照已上市同品種產(chǎn)品、《中國(guó)藥典》或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。在制定抗HPV 類產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)，應(yīng)充分闡述性能指標(biāo)確定的原因、依據(jù)及理論基礎(chǔ)。該類產(chǎn)品除了基本的外觀、尺寸/裝量、理化性能、重金屬、微生物限度等性能指標(biāo)外，還應(yīng)著重考慮有效成分鑒別、含量等指標(biāo)。若產(chǎn)品宣稱其他性能，如成膜性、阻菌性、無(wú)菌供應(yīng)等，應(yīng)設(shè)置相關(guān)性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法。

5.6 生物學(xué)特性研究及生物源材料的安全性研究

按照第Ⅱ類醫(yī)療器械管理的用于陰道給藥的抗HPV 類產(chǎn)品，與人體接觸的形式為與陰道完整黏膜接觸，評(píng)價(jià)接觸時(shí)間應(yīng)當(dāng)計(jì)算累計(jì)接觸時(shí)間。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品臨床應(yīng)用的有效性，對(duì)產(chǎn)品使用時(shí)間開(kāi)展研究，若產(chǎn)品與陰道黏膜表面累計(jì)接觸時(shí)間不超過(guò)24 h，根據(jù)GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》系列標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)考慮產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)。若產(chǎn)品與陰道黏膜表面累計(jì)接觸時(shí)間在24 h～30 d，應(yīng)考慮產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞急性毒性、植入反應(yīng)。若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成含采用動(dòng)物組織衍生物或由動(dòng)物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶等）注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)符合《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017 年）修訂版》要求。

5.7 臨床評(píng)價(jià)資料

該類產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》[7]等臨床評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄的通告》（2023 年第33 號(hào)）[8]中規(guī)定，18 子目錄下Ⅱ類無(wú)源產(chǎn)品均免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，但該通告中的18 子目錄下Ⅱ類無(wú)源產(chǎn)品并不涵蓋18-01-13凝膠類產(chǎn)品。另外，在《醫(yī)療器械分類目錄》[9]子目錄18“婦產(chǎn)科、輔助生殖和避孕器械”相關(guān)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)推薦路徑文件中，也無(wú)18-01-13 凝膠類產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)路徑。因此，不建議此類產(chǎn)品按照免于臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

若申報(bào)產(chǎn)品采用同品種對(duì)比路徑開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》論證對(duì)比器械與申報(bào)產(chǎn)品在適用范圍、技術(shù)和生物學(xué)特性方面的等同性。論證申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械具有等同性，方可通過(guò)等同器械的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

若申報(bào)產(chǎn)品采用臨床試驗(yàn)路徑開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)時(shí)，可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[10]、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[11]、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》[12]等要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

6 總結(jié)

HPV 感染是宮頸癌的主要原因，即HPV 是宮頸癌發(fā)生的必要條件。為了滿足臨床診療需求，抗HPV 類產(chǎn)品的成為醫(yī)療器械產(chǎn)品中較新的類別。本研究結(jié)合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)該類產(chǎn)品現(xiàn)行要求及已批準(zhǔn)產(chǎn)品的注冊(cè)現(xiàn)狀、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品適用、產(chǎn)品分類等方面問(wèn)題情況進(jìn)行分析，希望能為此類產(chǎn)品的注冊(cè)、監(jiān)管及研究提供一定的思路，為此類產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的完善提供參考。