設(shè)計(jì)改造羧酸還原酶合成醫(yī)藥中間體(S)-2-氨基丁醇

張曉輝, 覃宗敏, 李聰聰, 路福平, 曲 戈, 孫周通

(1. 天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院, 天津 300457; 2. 中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所,天津 300308; 3. 國家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心, 天津 300308)

手性胺醇化合物是醫(yī)藥合成中的重要中間體[1-5],目前市場上使用的藥物中含有胺醇結(jié)構(gòu)的約占40%[6]。隨著手性藥物在醫(yī)藥市場上的需求日趨增加,手性醫(yī)藥中間體的綠色生物合成也備受關(guān)注。(S)-2-氨基丁醇是一類非常重要的手性砌塊,用于眾多藥物合成中,例如,抗結(jié)核桿菌藥物乙胺丁醇(Ethambutol)、治療哮喘的沙美特羅(Salmeterol)[7]、減緩新型冠狀病毒并發(fā)癥的美托洛爾MTP(Metoprolol)[8-9]、治療增殖性嬰兒血管瘤的阿替洛爾(Atenolol)[10-11]、治療神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(dòng)NDO的特效藥米拉貝隆(Mirabegron)[12]、HIV抑制劑埃替拉韋(Elvitegravur)[2]和一種抗腫瘤藥物PDK1抑制劑[13]等。

合成(S)-2-氨基丁醇的化學(xué)方法存在一些問題,如需要昂貴的原料和過渡金屬催化劑,步驟復(fù)雜,區(qū)域和對(duì)映體選擇性不足,并且需要高壓設(shè)備等。相反,生物催化法因其對(duì)環(huán)境較為友好、產(chǎn)物的對(duì)映選擇性高和參與反應(yīng)時(shí)的條件相對(duì)溫和等優(yōu)勢而備受青睞,是一種很有發(fā)展前景的替代性方法。目前生物催化法可利用酰化酶和酰胺酶分解外消旋2-氨基丁醇來獲得(S)-2-氨基丁醇[14-15],也可以用轉(zhuǎn)氨酶[16]或氨基酸脫氫酶[17]從2-酮丁酸底物出發(fā),不對(duì)稱合成(S)-2-氨基丁醇,還有通過胺脫氫酶催化1-羥基-2-丁酮直接胺化合成(S)-2-氨基丁醇[18],這些方法存在轉(zhuǎn)化率低,在合成過程中需要消耗大量氨供體同時(shí)產(chǎn)生副產(chǎn)物,底物昂貴等問題。……