成人胸悶變異性哮喘的臨床特征及診斷思路

陳璇 曹卓 李雨玲 張君智 呂袁凱

胸悶變異性哮喘（CTVA）是繼咳嗽變異性哮喘、隱匿性哮喘之后，近些年新發(fā)現(xiàn)的其他哮喘亞型［1］。由于CTVA 發(fā)病隱匿，臨床癥狀以反復(fù)胸悶為主，無(wú)典型哮喘的喘息表現(xiàn)，發(fā)作時(shí)也不具備氣急、哮鳴音等，但其病理特征又與典型哮喘相似，也存在可逆性氣流受限、氣道高反應(yīng)性等問(wèn)題，臨床經(jīng)常使用支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素治療，且療效滿意［2-3］。但CTVA 臨床癥狀單一，漏診、誤診風(fēng)險(xiǎn)大，最終導(dǎo)致胸悶癥狀長(zhǎng)期存在，對(duì)患者睡眠及生活構(gòu)成嚴(yán)重影響［4］。本研究對(duì)成人胸悶患者中CTVA 的臨床特征進(jìn)行分析，為CTVA診斷提供更多思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017 年1 月至2022 年12月麗水市人民醫(yī)院收治的臨床表現(xiàn)以胸悶為主的患者289 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②胸部X 片或CT未發(fā)現(xiàn)明顯器質(zhì)性疾病；③患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、糖尿病、心力衰竭、腦卒中等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；②胸悶為已知的慢性阻塞性肺疾病、肌病、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等導(dǎo)致；③近1 個(gè)月曾用過(guò)支氣管擴(kuò)張劑、β-受體阻斷劑、糖皮質(zhì)激素等藥物；④哺乳期或妊娠期女性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法（1）CTVA 診斷及治療：參考《支氣管哮喘防治指南》［5］，CTVA 唯一或主要臨床表現(xiàn)為胸悶，無(wú)咳嗽、喘息、氣急以及哮鳴音等典型哮喘的體征或癥狀；符合如下可變氣流受限客觀檢查中的任意條件：①支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查結(jié)果為陽(yáng)性；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)結(jié)果為陽(yáng)性；③1 周呼氣流量峰值平均變異率＞20%或每日晝夜呼氣流量峰值平均變異率＞10%。確診后，所有患者均給予口服孟魯司特以及吸入布地奈德等治療，治療6～8 周癥狀明顯改善或消失。（2）臨床特征收集：從病歷信息化系統(tǒng)及紙質(zhì)病歷本中收集入選患者人口學(xué)資料、胸悶病程、過(guò)敏史、過(guò)敏性疾病、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及肺功能。其中，人口學(xué)資料包含性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等數(shù)據(jù)；過(guò)敏史包含藥物過(guò)敏、食物過(guò)敏以及吸入物過(guò)敏等數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包含血常規(guī)［白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）絕對(duì)值等］、血清免疫球蛋白E（IgE）、特異性IgE（霉菌、塵螨以及葎草等）、呼出氣一氧化氮（FeNO）等數(shù)據(jù)。肺功能指標(biāo)包含第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、1 秒率（FEV1/用力肺活量）、呼氣流量峰值（PEF）等；將肺功能受損程度根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)《肺功能檢查判讀指南》［6］可分為正常、輕度、中度以及重度，小氣道功能受損根據(jù)中國(guó)《肺功能檢查指南》［7］判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）或M（Q1，Q3）表示，組間比較行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；并進(jìn)一步采用Logistic 回歸模型分析；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 以胸悶為主的患者289 例中，男160 例，女129 例；年齡19～82（56.90±13.28）歲；胸悶病程1～8（3.05±1.92）個(gè)月；有藥物過(guò)敏、食物或吸入物過(guò)敏史29 例；合并過(guò)敏性鼻炎57 例、鼻息肉29 例、慢性蕁麻疹12 例、其他過(guò)敏性疾病3 例。符合CTVA 診斷標(biāo)準(zhǔn)57 例。

2.2 兩組臨床特征比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床特征比較

2.3 Logistic 回歸模型分析 根據(jù)ROC 曲線截?cái)嘀底鳛樵\斷CTVA 的賦值分界依據(jù)，其中EOS 絕對(duì)值曲線下面積為0.759，最佳截?cái)嘀禐?.17×109/L；IgE 曲線下面積為0.687，最佳截?cái)嘀禐?4.50 kU/L；FeNO 曲線下面積為0.610，最佳截?cái)嘀禐?5.20 ppb。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：EOS 絕對(duì)值、IgE、特異性IgE、FeNO水平以及小氣道功能受損情況對(duì)CTVA 有一定鑒別能力（見(jiàn)表2）；基于此模型繪制列線圖（見(jiàn)圖1），用于診斷CTVA 的曲線下面積為0.879（見(jiàn)圖2），且具有良好的校準(zhǔn)度（hosmer-lemeshowχ2=7.487，P＞0.05）。

圖1 用于診斷CTVA的可視化列線圖

圖2 列線圖用于診斷CTVA的ROC曲線

表2 Logistic回歸模型分析

3 討論

CTVA 氣管痙攣和黏膜水腫充血情況并不顯著，但氣道多出現(xiàn)潛在或輕微病理生理改變，且通常無(wú)哮喘樣臨床癥狀，引起胸悶的原因主要與呼吸功能異常有關(guān)，且還易被誤診成心因性疾病［4］。既往臨床診斷過(guò)程中，常會(huì)結(jié)合患者病史、臨床特征、支氣管激發(fā)試驗(yàn)等結(jié)果進(jìn)行判斷，診斷方法繁瑣復(fù)雜且耗費(fèi)時(shí)間，且上述試驗(yàn)還易導(dǎo)致支氣管痙攣［8］。因此探索一種相對(duì)簡(jiǎn)單有效且安全的CTVA 診斷方法，是目前呼吸科急需解決的問(wèn)題。

EOS 炎癥是哮喘的一種重要發(fā)病機(jī)制，臨床診斷及治療效果評(píng)估中可采用外周血EOS 絕對(duì)值、EOS 百分比以及IgE 指標(biāo)等為依據(jù)，既往通過(guò)CTVA 支氣管黏膜活檢也觀察到其病理改變與典型哮喘一致，但上述指標(biāo)是否對(duì)CTVA 具有鑒別能力仍缺乏充分證據(jù)支持。宋欣等［9］研究認(rèn)為，兒童胸悶變異性哮喘的氣道炎癥水平比典型哮喘更低；張明強(qiáng)等［10］研究通過(guò)比較CTVA與典型哮喘的臨床特征后發(fā)現(xiàn)，CTVA 患者外周血EOS水平以及特異性IgE 檢測(cè)陽(yáng)性率更低。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CTVA 組外周血EOS 絕對(duì)值、IgE 水平以及特異性IgE 陽(yáng)性率低于非CTVA 組（P＜0.05），與上述研究結(jié)論一致。Logistic 回歸模型進(jìn)一步分析也發(fā)現(xiàn)其為診斷CTVA 的影響因素，表明上述臨床特征對(duì)識(shí)別CTVA有一定價(jià)值。

FeNO 也是呼吸道炎癥標(biāo)志物的一種，其特點(diǎn)為重復(fù)性好、結(jié)果可靠，且操作簡(jiǎn)單、方便，不會(huì)對(duì)患者機(jī)體構(gòu)成創(chuàng)傷［11］。國(guó)外學(xué)者HANIBUCHI 等［12］一項(xiàng)針對(duì)CTVA 個(gè)案研究研究表明，可將FeNO 作為CTVA 診斷和臨床改善的標(biāo)志物。國(guó)內(nèi)周偉等［4］學(xué)者在胸悶變異性哮喘患兒研究中提出，F(xiàn)eNO 可用于CTVA 的篩查及診斷，敏感度、特異度分別為83.90%、83.60%。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，CTVA 組FeNO 濃度低于非CTVA 組（P＜0.05），Logistic 回歸模型進(jìn)一步分析也發(fā)現(xiàn)其為診斷CTVA 的影響因素，進(jìn)一步證實(shí)了上述研究結(jié)論。

小氣道為內(nèi)徑≤2 mm 的細(xì)支氣管，由于哮喘炎癥反應(yīng)可累及小氣道壁，引起氣道平滑肌痙攣，而早期肺部病變常存在于此；但小氣道阻力在總氣道阻力中占比＜20%，既往常用的FEV1 等肺功能參數(shù)通常不易發(fā)現(xiàn)異常，也并非反應(yīng)哮喘控制和氣道炎癥的最優(yōu)指標(biāo)，小氣道功能檢查可能有助于識(shí)別早期病變［13］。周偉等［4］針對(duì)近百例CTVA 患兒的研究，亦未觀察到FEV1等反映大氣道功能的常規(guī)肺功能參數(shù)存在差異，但CTVA 用力呼氣50%肺活量的瞬間流量等小氣道功能指標(biāo)水平比對(duì)照組低。而張明強(qiáng)等［10］研究表明，CTVA 患者各項(xiàng)肺通氣指標(biāo)、肺儲(chǔ)備功能以及小氣道功能等指標(biāo)與典型哮喘對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而通過(guò)小氣道阻塞率觀察到了差異，雖然該研究中對(duì)照組并非單純胸悶患者，但也為CTVA 診斷提供新思路和方向。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，CTVA 組小氣道功能受損發(fā)生率高于非CTVA 組（P＜0.05），表明更多CTVA 患者存在潛在小氣道病變，與上述研究結(jié)論一致。Logistic 回歸模型進(jìn)一步分析也發(fā)現(xiàn)其為診斷CTVA 的影響因素，提示小氣道功能受損情況對(duì)CTVA 有一定鑒別能力。

本研究還基于Logistic 回歸模型結(jié)果構(gòu)建用于診斷CTVA 可視化列線圖，納入外周血EOS、IgE、FeNO、特異性IgE 以及小氣道功能受損情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合上述指標(biāo)進(jìn)行診斷具有良好的區(qū)分度及校準(zhǔn)度，表明該列線圖模型實(shí)用性強(qiáng)，可以幫助臨床醫(yī)師及時(shí)識(shí)別CTVA 并采取有效的治療策略。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，CTVA 組吸煙者占比高于非CTVA 組（P＜0.05），但進(jìn)一步Logistic回歸分析后該指標(biāo)被模型剔除，可能與混雜因素影響有關(guān)，其是否有助于輔助CTVA 診斷還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，CTVA 患者外周血EOS、IgE、FeNO 水平以及特異性IgE 陽(yáng)性率降低，小氣道功能受損情況增多，借助上述指標(biāo)可為CTVA 診斷提供一定指導(dǎo)。