抗心磷脂抗體陽性反復自然流產的中西醫治療進展

彭甜 梁若笳

目前，反復自然流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）在不同國家和地區定義不同，問題集中于流產次數、孕周、是否為連續流產、是否包括生化妊娠等［1-2］。鑒于我國國情和臨床實踐，RSA 診治專家建議將≥2 次發生在妊娠28 周前的妊娠丟失定義為RSA，包括連續發生的生化妊娠［3］。

1 反復自然流產與抗磷脂綜合征、抗心磷脂抗體

較多致病因素已被確定與RSA 有關，如遺傳性因素、感染因素、免疫因素、內分泌因素、血栓性疾病、子宮解剖結構異常等，但仍有50%的RSA 的病理生理機制不明確被稱為原因不明復發性流產（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）［4］，URSA 中有近1/3 與免疫因素有關?？沽字C合征（anti—phospholipid syndrome，APS）是一種系統性自身免疫疾病（autoimmune disease，AID），臨床表現以動靜脈血栓形成、病理妊娠以及不孕為特征，實驗室檢查可見循環中持續存在中高滴度的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL）［5］。以病理妊娠或血栓形成為主要臨床特征，前者稱為產科APS（obstetric APS，OAPS），后者稱為血栓性APS（thrombotic APS，TAPS）。此外，較多患者只符合OAPS的臨床特征或實驗室標準，該情況被稱為非典型OAPS（noncriteria OAPS NOAPS）［6］。

關于RAS 患者三種標準aPL 陽性結果，不同研究報道存在一定差異，或許和患者年齡、流產次數以及基礎疾病等因素相關。2022 年一項涉及1，914 例RSA 患者的研究顯示［7］，LAC 陽性患者467 例（24.4%）。ACA（IgG、IgM）陽性患者75 例（3.9%），anti-β2GP ⅠAb 陽性患者185 例（9.7%）。一項涉及314 例OAPS 患者的研究表明，僅一種標準aPL 陽性患者所占比例分別為：anti-β2GP ⅠAb 約50%，ACA 約15%，LAC 約11%［8］。LAC 通過結合包括β2-GP Ⅰ、凝血酶原（因子Ⅱ）、蛋白C、蛋白S、膜聯蛋白Ⅴ等20 余種磷脂結合蛋白，導致蛻膜血管病變和胎盤微血栓形成，最終胎盤缺血死亡而流產［9］。Anti-β2GP ⅠAb 是一種以β2-GPI為靶點的自身抗體，并可輔助ACA 和心磷脂結合，損傷內皮細胞，激活血小板的黏附和聚集，從而增加全身血液凝固性，影響母體與胎兒的血流供應。此外，anti-β2GP ⅠAb 還可損傷胎盤絨毛的血管內皮細胞，使胎盤出現多發梗死，阻斷微循環而導致流產［10］。近年來，非標準aPL 逐漸受到臨床工作者的關注，患者可見APS 臨床表現，血清標準aPL 的滴度持續陰性或呈暫時陽性，針對磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和膜聯蛋白A5 等抗體陽性，被稱為血清陰性APS（SNAPS）［11］。2020 年一項涉及90 例APS 患者和193 例SNAPS 患者關于非標準a PLs 診斷價值的臨床研究，結果發現93.5%的APS 和60.9%的SNAPS 患者可以檢測到至少一種非標準aPL［12］。隨著生殖免疫學的研究進展，相關臨床研究報道RSA 患者流產多發生在妊娠前3 個月（6～9周）［8］，復發性早期胚胎丟失（妊娠10 周前）在ACA IgM 陽性的女性中更常見［13］。

2 病理機制

ACA 陽性RSA 的幾種病理機制：（1）ACA 引起血小板聚集：ACA 將血管內皮細胞膜上一種或多種、帶負電荷的磷脂視為靶抗原，抑制β2GP1 的抗凝作用，ACA-β2GP1 可以激活TLR4/MyD88/NF-kB 信號通路并誘導細胞，血管內皮細胞黏附分子、組織因子、白細胞介素6（IL-6）和細胞內黏附分子等增多，從而引起血小板聚集，產生血栓［14］。（2）前列環素/血栓素A2 比例減?。貉ㄋ谹2 可有效收縮血管，促進血小板聚集。ACA 結合血管內皮磷脂部位使血管內皮損傷，損傷的血管內皮細胞釋放花生四稀酸，花生四稀酸可以抑制前列環素的產生，前列環素與血栓素比值減小。此外，損傷的血管內皮引起血小板黏附聚集并釋放血栓素A2，血栓素A2 收縮胎盤血管，胎盤血管內皮血栓導致胎盤循環障礙，進一步減少胎盤血流灌注，最后導致自然流產和死胎等。（3）子宮內膜反應不良：ACA 使得子宮內膜孕激素和人絨毛膜促性腺激素β-HCG 分泌減少，孕卵難以著床［15］。（4）炎癥反應：臨床研究顯示，ACA 陽性RSA 患者體內炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α 增多，進而誘導細胞凋亡，而抑制TLR-4/MyD88/NF-kB 信號通路活性可以降低TF、VCAM-1 和相關蛋白質的表達［16］。

3 中醫病因病機

中醫對免疫性反復自然流產無直接論述，歸屬于祖國醫學“滑胎”范疇，多數學者對該病病因病機達成共識，認為該病以“脾腎虧虛”為本，“瘀血阻滯”為標，而這與現代醫學中自身免疫異常ACA 引發的局部血栓相吻合［17］。祖國醫學認為腎乃先天之本，元氣之根，腎主生殖，主藏精是腎的生理功能，腎氣不固和腎失封藏常導致胎元不固而出現墮胎滑胎。各臟陰陽與腎互為根本、相互制約，共同調節著人體的生理功能和代謝。其次，脾胃作為后天之本，氣血生化之源，在安胎助孕中也起著不可忽視的作用。若脾氣虛則運化不足，水谷精微無法充分運化，后天不能資助先天，氣血生化乏源則不能助腎中精氣以養胎元，容易導致墮胎、小產等。正如《傅青主女科》［18］中記載：“胞胎雖系于帶脈，而帶脈實關乎脾腎，補先后二天之脾，正所以固胞胎之氣與血”。張錫純［19］在《醫學衷中參西錄》中同樣強調“男女生育，皆賴腎之做強，”并調制了壽胎丸，用于保胎一直沿用至今。張偉平［20］等在200 例ACA 陽性RSA 患者的中醫體質調查研究中發現，血瘀體質64 例（32%），陰虛體質50 例（25%），表明血瘀質和陰虛質是ACA 陽性的RSA 患者的易患體質。此外，部分患者表現為陽虛質、氣郁質和陰虛質［21］。曲秀芬［22］教授認為ACA 陽性的RSA 患者主要病機是先天不足，胎元不固，后天失養，氣血不足養，氣滯血瘀，阻滯沖任，治法以健脾易腎，活血調經為主。

4 西醫治療

現代醫學治療ACA 陽性RSA 患者參照妊娠期間OAPS 的治療方法，《產科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》［6］和《復發性流產診治專家共識》［3］均強調OAPS 應注重個體化、分階段治療。對于既往無血栓史、無臨床癥狀、ACA 的滴度暫時呈陽性或持續低滴度的患者，應根據個體化風險評估結果妊娠期予LDA 干預，但目前對于這部分人群，發生不良妊娠結局的風險尚不確定［13］。

對于OAPS 患者，整個妊娠期在使用小劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）50～100 mg/d 基礎上予低分子肝素（low molecule weight heparin，LMWH）治療，具體劑量應根據患者aPLs 風險譜，有無血栓史、血栓栓塞性疾病，合并SLE 或其他AID 等情況個體化處理［23］。對于NOAPS 患者，應根據患者既往活產、妊娠丟失、血栓史以及aPLs 譜等情況評估個體化風險，單獨使用LDA 或LMWH 治療。LDA 加速機體滅活炎癥因子的同時抑制炎癥因子生成，并效抑制前列腺素H 合酶1 的環氧化酶活性，阻止血栓素A2 的形成［24］。LMWH 在改善抗凝血酶活性的同時保護血管內皮功能，降低血液黏度和總外周阻力以增加胎盤血供，提高胎兒供血供氧。研究表明LMWH 無胎兒毒性和致畸作用，在整個妊娠期間直至分娩期可以安全有效預防血栓［25］。LMWH 和LDA 使用期間應嚴格監測凝血功能及肝腎功能，尤其需警惕肝素誘導的血小板減少癥（HIT）［26］。

經典治療方案仍無效的OAPS 患者稱為難治性OAPS，該類患者的治療策略均基于在標準治療方案中升級治療，包括加用潑尼松龍、羥氯喹（HCQ）、口服抗凝劑如他汀類藥物、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）以及血漿置換等藥物［27-28］。激素類藥物可以誘導脂肪蛋白質生成和抑制血管收縮，從而降低血栓形成。劉海新［29］研究認為，ACA 陽性RSA 患者應用阿司匹林聯合激素類藥物治療效果顯著。

5 中醫治療

5.1 健脾益腎，活血祛瘀 張靜靜等［30］應用健脾益腎活血方口服液治療26 例ACA 陽性和19 例anti-β2GP ⅠAb 陽性RSA 患者取得顯著療效，臨床總有效率82.2%，新生兒活產率88.9%，抗磷脂抗體轉陰率93.3%。該方由四物湯、膠艾湯和壽胎丸等方化裁而來，健脾益胃，補益中氣選取炒茯苓、炒山藥、炒黨參和炒白術，使氣血生化充分以養胎元，補腎氣，填腎精選取桑寄生、炒川斷、熟地黃和菟絲子，使先天之氣充分以固胎元。部分中成藥在治療ACA 陽性RSA 患者方面也取得顯著療效，崔佳等［31］用滋腎育胎丸治療ACA 陽性RSA 患者51 例，滋腎育胎丸可明顯升高治療后腫瘤壞死因子相關蛋白CTRP12、sHLA-G 水平，明顯降低AMH 水平，明顯降低EMAb、ACA 陽性率，滋腎育胎丸組患者治療總有效率94.12%高于對照組78.43%。滋腎育胎丸［32］主要由人參、阿膠、熟地、鹿角霜、枸杞、何首烏、菟絲子、杜仲、續斷、桑寄生、巴戟天、白術、艾葉、黨參、砂仁等15 味中藥組成，起到補腎健脾，養血安胎、益氣培元作用。王煒等［33］對補腎活血法治療 ACA 陽性RSA 的Mate 分析，結果表明補腎活血法治療ACA 陽性RSA 具有顯著優勢，補腎中藥在改善性激素水平、提高受孕率、參與免疫調節及恢復免疫穩態方面的療效已被現代藥理研究證明［34］。

5.2 補血養陰，清熱安胎 周虹等［35］應用養陰清熱法治療ACA 陽性RSA 患者39 例，其中有32 例患者抗心磷脂抗體轉陰，方中生地、生白芍、麥冬、石斛滋腎陰，黃芩、桑葉、墨旱蓮清血熱，當歸身、阿膠珠補血，諸藥合用共奏養陰清熱而安胎之效，應注意隨癥加減，患者出現出血多時可去當歸身，酌情加玄參炭和銀花炭以清熱止血。

5.3 中醫外治 除口服中藥外，中醫外治也是調節機體免疫平衡的重要方法，近年來針灸在婦科領域中大放異彩，不少試驗表明針灸結合中藥干預ACA 陽性RSA 患者可取得顯著療效。馮曉玲等［36］依據中醫治未病理論，在患者備孕狀態下采取針灸聯合中藥治療30 例ACA 陽性RSA 患者，ACA 轉陰率86.67%，針刺腧穴選用三陰交、腎俞、血海、膈俞等。最新研究表明，孕前針灸聯合西藥可調節機體免疫功能，使血清IFN-γ 水平降低，血清IL-10 水平提高并清除ACA，母胎界面Th/Th2 型細胞因子穩態得以維持。何田田等［37］將70例ACA 陽性RSA 患者隨機分為實驗組和西藥組，西藥組在妊娠前予以LDA 聯合地屈孕酮，在確定妊娠后停服LDA 僅使用地屈孕酮安胎治療，實驗組在西藥組基礎上，運用針灸治療，達到補腎通絡的治療效果，治療后實驗組的妊娠成功率85.7%，ACA 轉陰率68.6%，明顯高于西藥組妊娠成功率65.7%，ACA 轉陰率42.9%，差異均有統計學意義（P＜0.05），同時應用針灸治療可使血清IL-10 水平有效升高并降低血清IFN-γ 水平。穴位貼敷聯合補腎活血法可有效下調炎癥因子水平以提高治療效果，糾正機體免疫失調以改善患者妊娠結局［38］。

6 中西醫結合治療

現代醫學治療ACA 陽性的RSA 患者，主要治療措施有抗凝治療和免疫調節等，效果較明顯，但在妊娠早期會有一定的局限性和不良反應［39］。最新研究表明，單獨應用補腎健脾、調和氣血中藥治療ACA 陽性RSA 患者無明顯優勢，金志春等［40］比較補腎健脾聯合調氣血中藥與單獨使用激素類藥物治療該病的療效，對照組除ACA 陽性患者（96 例）服用醋酸潑尼松和阿司匹林外，均只口服醋酸潑尼松，觀察組（97 例）采用補腎健脾、調和氣血，中藥辨證治療，各組治療兩個療程后，對照組和觀察組ACA 轉陰率分別為85.42%和94.85%，差異無統計學意義（P＞0.05），其余各種抗體轉陰率均差異有統計學意義（P＜0.05）。楊國彥等［41］對3,660 例診斷為反復自然流產患者的系統評價研究表明中藥聯合孕酮為基礎的治療可有效提高活產率和改善胚胎發育狀況。此外，研究表明主動免疫聯合黃體酮、孕康口服液，可以使TGF-β1、PIBF 等免疫抑制因子增加，同時ACA、AEMA 等自身抗體減少，對復發性流產有明顯療效［42］。

7 展望

ACA 與復發性流產的相關性已被世界公認，隨著生殖免疫學的不斷深入研究，ACA 陽性復發性流產的病理機制和相應治療方法受到人們的廣泛重視，但該病的病理機制、診斷及治療方面目前仍存在爭議，現代醫學臨床治療的核心是抗凝治療，療效肯定，但在孕早期有一定的風險，不能被廣大患者普遍接受，新的潛在治療方法仍需進行大樣本、多中心的臨床實踐。在反復自然流產的免疫調節及內分泌調節方面，中醫藥可以有效的調整人體子宮及卵巢的內分泌環境，減少甚至消除抗心磷脂抗體陽性復發性流產患者血清中ACA 含量，降低ACA 對妊娠各環節的影響從而增加妊娠成功率。中藥治療ACA 陽性RSA 副作用較少且療效明顯是其優勢，但目前該病的癥候分型尚不能統一，備孕前后無統一的臨床治療方案，藥用機理有待深入研究。