低頻重復經顱磁刺激治療眼瞼痙攣的短期療效觀察

雷四英 呂錦 彭鐸 藍麗康

眼瞼痙攣（blepharospasm，BS）是一種以不自主眨眼、睜眼困難為特征的局灶性肌張力障礙，臨床表現常是雙側、同步、對稱的［1］。根據病因，將眼瞼痙攣分為原發性和繼發性，臨床上以原發性眼瞼痙攣占多數，發病率為20～133/10 萬，好發年齡50～70 歲［2］。疾病早期，患者主要表現為眼異物感、眼瞼干澀、眨眼增多、眼瞼下垂、易疲勞，逐步加重出現陣發性睜眼困難，光線或閃光刺激可加重癥狀，疾病晚期患者出現持續閉眼，導致功能性失明，影響日常生活和工作［3］。重復經顱磁刺激（rTMS）是一項無創、操作簡單、安全性好的新型神經調控技術，其通過將固定頻率和適宜強度的磁刺激連續作用于某一腦區，易化或抑制皮層的興奮性，從而達到治療疾病的目的。≥5 Hz 的高頻刺激可易化神經元的興奮性，低頻刺激則抑制神經元的興奮性［4］。近年來，rTMS 已被廣泛應用于神經精神疾病，如神經病理性疼痛、抑郁癥、帕金森病伴發抑郁、精神分裂癥的陰性癥狀等［5］。低頻rTMS 可改善亞急性腦卒中患者手部運動功能，新增適應證還包括對多發性硬化下肢痙攣、纖維肌痛癥疼痛等治療［6］。本研究探討rTMS 治療BS 的短期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年11 月至2020 年7 月BS患者90 例。納入標準：①年齡18～80 歲；②均符合BS的臨床表現，且符合《肌張力障礙診斷與治療指南》中肌張力障礙的特點；②病程＞3 個月。排除標準：①繼發性眼瞼痙攣；②干眼癥患者；③偏側面肌痙攣；④藥物導致的局灶型肌張力障礙；⑤癲癇；⑥嚴重器質性疾病及凝血功能障礙；⑦過敏體質或已知對肉毒毒素過敏；⑧有心臟起搏器；⑨顱內有金屬內置物；⑩妊娠或哺乳期婦女。脫落標準：①治療期間出現嚴重不良反應或癥狀加重。根據照隨機數字表法，將患者分為3 組：rTMS 組、BTX 組、BTX+rTMS 組，每組各30 例。三組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性（見表1）。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 方法（1）rTMS 組：選用Magstim Rapid 2（50 Hz）經顱磁刺激儀，采用“8”字形線圈對患者進行rTMS 刺激，根據國際10～20 標準腦電極位置進行定位，刺激點為fpz 點。首先采用單脈沖模式測定患者的皮層靜息運動閾值（RMT），然后將線圈放置在fpz 點，與患者頭皮相切，局部涂以利多卡因軟膏，刺激強度為120%靜息運動閾值，頻率為1Hz，每1,800 個脈沖/次，1 次/d，5 次/周，10 次為1 個療程。在進行rTMS 治療期間，所有患者佩戴耳塞。（2）BTX 組：采用蘭州生物制品研究所生產的注射用A 型肉毒毒素。藥液配制時以0.9%氯化鈉注射液4 mL 稀釋成每0.1 mL 含2.5 U，注射時選用胰島素注射器4 號針頭，藥液配制后1 h 內用完。常規注射點包括雙側眼輪匝肌（上下瞼內外側及外眥部，共5 點，其中下瞼內側注射點選擇在下瞼中部、遠離內眥處）、Riolan 肌（取上瞼緣中點處）、皺眉肌（2 點）、降眉肌（1～2 點）、額肌（2 點），酌情增加鼻旁肌（2點）、提上唇鼻翼肌（2 點）注射點。下瞼內側眼輪匝肌及Riolan 肌注射劑量為0.5～1 U，其余注射點劑量為2.5～3 U。（3）rTMS+BTX 組：在rTMS 組基礎上，于首次rTMS 治療時接受BTX 注射。

1.3 觀察指標 第1、4、12 周對三組患者進行痙攣嚴重程度評分，第4、12 周進行眼瞼痙攣殘疾指數評估及改良TWSTRS 評分。起效時間從患者治療開始至察覺到第一個改善跡象的時間間隔。采用Jankovic 評定量表（JRS）評價患者治療前后痙攣水平。JRS 量表包括兩部分內容，第一部分為眼瞼痙攣癥狀的嚴重程度，0分代表無癥狀；1 分代表癥狀輕微，只在外部刺激如光、風、讀書、開車時眨眼次數增加；2 分代表輕度，自發的眼瞼抽動，癥狀顯而易見，但無功能障礙；3 分代表中度，痙攣很明顯，輕度功能受限；4 分代表重度，眼瞼痙攣導致功能受限，可能累及面部。第二部分為眼瞼痙攣的頻率，0 分代表無癥狀；1 分代表眨眼頻率輕微增加；2 分：眨眼間隔時間＜1 s；3 分：眼瞼痙攣持續時間＞1 s，清醒時段眼瞼張開時間＞50%；4 分：功能性盲，清醒時間＞50%出現持續性眼瞼痙攣閉合。JRS評分為兩部分分數相加，總分為0～8 分。

1.4 療效評價（1）自評，采用眼瞼痙攣殘疾指數（BSDI）。該量表從閱讀、看電視、走路、開車、購物、一般活動這6 個方面進行評估。按照該項目對日常生活影響的嚴重程度進行評分，范圍0～4 分。0 分：無損害，1 分：輕微障礙，2 分：中度障礙，3 分：嚴重障礙，4 分：完全不能做這項活動。治療后患者BSDI 平均項目得分≤0.7 被認為有臨床意義。（2）他評，由專門的神經內科醫師在第4、12 周隨訪時進行，根據改良TWSTRS 療效評分表對患者的臨床療效進行評估，總分0～5 分。0 分：無效，l 分：痙攣可能減少，2 分：癥狀輕度改善，痙攣減少，3 分：癥狀中度改善，痙攣減少，4 分：顯著改善，但仍存在明顯的痙攣，5 分：臨床癥狀完全改善，很少或無痙攣存在。若患者改良TWSTRS評分≥3 分，則認為該治療有效。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計軟件。符合正態分布計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對樣本t檢驗；三組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni 法。計數資料以n（%）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，三組間比較采用Pearson 卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者起效時間及改良TWSTRS 評分比較 見表2。

表2 三組患者起效時間及改良TWSTRS評分比較（）

表2 三組患者起效時間及改良TWSTRS評分比較（）

2.2 三組患者治療前后JRS 評分 見表3。

表3 三組患者治療前后JRS評分比較（）

表3 三組患者治療前后JRS評分比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.3 三組患者治療前后BDSI 比較 見表4。

表4 三組患者治療前后BDSI比較（）

表4 三組患者治療前后BDSI比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.4 不良反應 rTMS 組和BTX+rTMS 組各有1 例患者出現一過性輕微頭痛，BTX 組有1 例患者在注射治療后出現視物模糊，其余患者在隨訪期間均未出現明顯不良反應。

3 討論

眼瞼痙攣的病因及發病機制尚不清楚。既往研究認為，BS 的發生與中樞感覺運動整合障礙和抑制喪失有關［7］。另有學者認為，BS 的發生可能與基底節損害、黑質-紋狀體-γ 氨基丁酸能神經元功能低下，膽堿能神經元過度興奮有關［8］。電生理學研究結果認為，BS 患者皮層神經元興奮性過高，可能是缺乏神經元的抑制作用［9］。HALLETT 等［10］研究也已證實，BS 患者大腦皮層，尤其是ACC 區的興奮性增高。HANAKAWA 等［11］應用功能磁共振對健康成人進行研究，結果表明ACC區與眼瞼閉合有關。TMS 是根據電磁感應原理，刺激發生器內高壓電容經充放電產生高壓電流，快速變化的電流傳遞至刺激線圈產生時變磁場，磁力線穿過頭皮、顱骨、腦組織，在刺激部位產生感應電流，從而引起神經細胞的興奮或抑制活動，進而產生一系列的生理反應，達到治療疾病的目的。

近年來，國內外也有一些學者將rTMS 用于治療BS。KRANZ 等［12］采用三種不同線圈在ACC 區對BS患者進行rTMS 刺激，結果顯示，c-線圈及h-線圈刺激在治療結束即刻、1 h 的醫生評分和患者評分均有明顯改善，而s-線圈則無明顯改善。這一結果顯示rTMS治療可在短時間內起效，改善患者臨床癥狀。WAGLE等［13］研究表明，rTMS 可以短期改善BS 臨床癥狀以及生活質量。尹波等［14］研究表明，A 型肉毒毒素聯合重復經顱磁刺激治療能有效提高特發性眼瞼痙攣患者的療效，延長眼瞼痙攣緩解持續時間，改善患者抑郁焦慮。本研究結果顯示，低頻rTMS 治療、BTX 注射治療以及低頻rTMS 聯合BTX 注射治療均能降低患者JRS 評分及BSDI 評分，改善患者的臨床癥狀。單純給予rTMS治療起效快，但療效維持時間短。低頻rTMS 聯合BTX注射治療，可使患者快速起效，在降低患者痙攣嚴重程度的同時，提高患者的生活質量。

綜上所述，經顱磁刺激可用于眼瞼痙攣患者的治療。低頻rTMS 聯合肉毒毒素注射治療能夠縮短患者的起效時間，提高臨床療效。對于因過敏或注射疼痛等原因無法接受肉毒毒素治療的患者，低頻rTMS 治療可作為藥物治療以外的一種替代治療。