腹膜透析相關真菌性腹膜炎的危險因素及結局分析

孫滋蔚 王夏穎 朱星瑜 童孟立

近年來，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）已成為終末期腎病患者經濟又優質的腎臟替代方式。然而，腹膜透析相關性腹膜炎（peritoneal dialysis associated peritonitis，PDAP）仍是PD 患者退出和死亡的主要原因［1］。其中，真菌性腹膜炎（fungal peritonitis，FP）是相對少見但嚴重的并發癥，其致病率和死亡率高于非FP 患者。由于FP 缺乏特異性的臨床表現，早期診斷困難。本研究探討PD 相關FP 的危險因素及結局。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017 年1 月至2022 年12月杭州市中醫院腹膜透析中心493 例患者的臨床資料，隨訪期間共發生282 例PDAP，其中19 例患者為FP。所有患者均采用開放手術技術置入導管，持續非臥床腹膜透析（CAPD）模式。采用Bexter 公司雙袋雙聯系統腹膜透析液。診斷標準依據2022 年國際腹膜透析協會（ISPD）指南［2］：①腹痛和/或腹透液渾濁；②透出液中白細胞總數＞100 個/μL 或＞0.1×109/L（留腹＞2 h），或多形核中性粒細胞比例＞50%；③透出液培養陽性。PD 相關性FP 的診斷標準：透出液培養至少1 次真菌陽性。納入標準：①年齡 18～85 歲；②符合ISPD 指南腹膜炎診斷標準的PD 患者。排除標準：臨時血液透析≥3個月。所有入組患者隨訪至2023 年3 月31 日，PD 停止或死亡，退出隨訪。282 例PDAP 患者中，共19 例患者滿足FP 診斷標準，按照1：5 選擇95 例原發病、經濟條件、學歷等與FP 組匹配的同期住院非FP患者為對照組。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集所有患者臨床資料，包括原發病、既往史、腹膜炎發作特點、抗生素治療情況、拔除導管時間及預后等。實驗室檢查指標包括白細胞、血紅蛋白、血清白蛋白（Alb）、降鈣素原、高敏-C 反應蛋白（Hs-CRP）、鈣、當天腹透液白細胞和多核細胞比例以及腹透液細菌培養結果。

1.3 統計學方法 采用SPSS.25.0 軟件統計。符合正態分布計量資料以（）表示，用t檢驗；偏態分布計量資料以M（Q1，Q3）表示；用秩和檢驗；計數資料兩組間比較用χ2檢驗。FP 的危險因素采用Logistic 回歸分析。生存分析采用 Kaplan-Meier 生存曲線分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 19 例FP 患者中，慢性腎小球腎炎7例，糖尿病腎病2 例，梗阻性腎病1 例，多囊腎1 例，膜性腎病1 例，ANCA 相關性血管炎性腎損害1 例，不明原因慢性腎衰6 例。

2.2 FP 的臨床特征 19 例FP 中，8 例為單純性腹膜炎，8 例細菌性腹膜炎后轉FP，5 例合并其他部位感染，主要包括3 例肺部感染，1 例慢性膽囊炎急性發作，1例出現腸源性感染。入院期間19 例均出現發熱和不同程度的消化道癥狀，主要包括腹痛腹瀉、惡心、嘔吐等，18 例透出液渾濁，1 例患者在拔管后出現腸梗阻，6 例患者出現低血壓。與對照組相比，FP 組既往抗生素使用率（P＜0.001）和腹膜炎發生率（P=0.015）更高，透析時間（P=0.012）更長，Alb（P=0.006）更低，Hs-CRP（P=0.034）水平更高。見表1。

表1 真菌組與細菌組一般情況及臨床資料比較

2.3 Logistic 回歸分析 既往使用抗生素、PDAP 史、透析時間長為FP 的危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 FP易感因素的Logistic回歸

2.4 病原菌及藥敏 19 例FP 共培養出22 株真菌，其中白假絲酵母菌7 株，光滑念珠菌5 株，近平滑念珠菌4 株，熱帶念珠菌2 株，無名念珠菌1 例，彎孢菌1 株，黃曲霉菌1 株，羅倫特隱球菌1 株。19 例FP 中混合感染8 例，其余均為單一真菌感染。其中15 株有藥敏實驗結果，1 例熱帶假絲酵母菌對氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑耐藥，對兩性霉素敏感；1 例光滑念珠菌對伊曲康唑耐藥，對氟康唑敏感中介；2 例光滑念珠菌對氟康唑、伊曲康唑敏感中介；其余11 例對氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素和伏立康唑均敏感。

2.5 FP 的預后及結局 19 例FP 患者入院前均未接受過抗真菌預防治療。FP 確診后11 例立即拔管，8 例延遲拔管保守治療無效后轉外科拔管，并改行臨時血透，延遲拔管中位時間8 d。11 例入院后透出液陽性予初始氟康唑靜脈滴注治療，1 例初始予口服氟康唑治療，1例同時予口服和靜脈氟康唑治療，2 例予腔內和靜脈氟康唑治療。4 例轉卡泊芬凈靜滴治療。8 例患者出現真菌、細菌混合感染的情況，抗真菌同時加用多種抗生素治療，其中3 例在真菌培養陽性前曾預防性使用氟康唑口服治療。中位住院時間30 d。隨訪至2023 年3 月，19 例FP 中14 例拔管改為血透，5 例患者因病情惡化自動出院后3 個月內死亡。與對照組相比，FP 組死亡率升高，轉血透率明顯上升（P＜0.01）。

2.6 兩組間生存分析比較 將患者退出PD 作為狀態變量作KM 曲線，兩組患者生存率差異無統計學意義（χ2=1.441，P=0.23）。見圖1。

圖1 兩組患者退出腹膜透析生存率KM曲線

3 討論

FP 是腹膜透析嚴重的并發癥之一，盡管發生率低，其導致的高住院率、高退出率仍需引起重視。本資料顯示，19 例FP，占同期PDAP 的6.7%，這與國內外報道相一致［3］。相比腹膜透析結局和實踐模式研究（PDOPPS）所報道的各國腹膜炎發生率［4］，本中心PDAP 及FP 發病率均較低。這可能與本中心注重患者健康教育、定期隨訪，以及嚴格遵守無菌操作規范有關。

研究證實，既往抗生素使用、腹膜炎病史、免疫抑制狀態、糖尿病病史、透析時間長和營養不良等為FP的主要危險因素［5-7］。LI 等［5］在一項回顧性研究顯示，1 個月內使用抗生素將增加FP 的發生率。據推測，繼發性FP 通常由于胃腸道真菌過度生長和腹膜炎所致的腹膜防御功能下降引起。抗生素的過度使用及抗生素的選擇性抑菌作用可能導致腹腔內菌群失衡，促進真菌的過度生長。當合并有腹腔感染、婦科或腸源性感染時，FP 的繼發感染概率將明顯增加。本組FP 中有14 例在既往1 個月內曾使用過抗生素。73.7%的患者有過腹膜炎病史，其中2 例1 個月內曾由于細菌性腹膜炎在本院行抗生素治療，好轉后出院。另外有8 例患者治療細菌性腹膜炎過程中出現繼發FP 的情況，中位發現時間為4 d，在此期間采用廣譜抗生素經驗性治療。另一項長達34 年的研究［6］發現，約70%的FP 繼發于細菌性腹膜炎，且合并免疫抑制狀態者更易繼發FP。本組僅有1例老年女性患者由于ANCA相關性血管炎予長療程激素治療，入院初透出液培養提示革蘭陰性菌，住院期間再次培養時提示真菌感染，最終因拔管后抗菌效果仍不佳，出現多器官衰竭。有研究認為糖尿病腎病腹膜透患者的營養狀態和貧血程度均較非糖尿病腹膜透析患者差，這也導致住院率及死亡率上升［8］。

本資料結果顯示，FP 組透析時間較長，且血清白蛋白水平更低。這一結果與文獻報道的長透齡、低白蛋白是FP 危險因素相一致。長期透析［7］常存在腹膜硬化、濾過功能下降、水鈉代謝失調、蛋白質丟失等問題，導致免疫力下降和營養不良，從而增加FP 發生風險。既往研究顯示，持續低血鉀＞4 個月的患者發生PDAP 的風險更高［9］。低鉀可能通過降低腸蠕動而增加腸道感染風險。BRAZPD［10］則認為低鉀與革蘭陽性菌更有相關性。Hs-CRP 升高可預測PD 患者腹膜炎復發或死亡的預后不良，本研究中FP 組Hs-CRP 高于對照組，可作為炎癥指標預測FP。

既往報道FP 的主要致病菌為念珠菌，以白念珠菌多見［11］，但近幾年以平滑念珠菌為代表的非白念珠菌呈上升趨勢［12］。本資料中仍以白假絲酵母菌為主要致病菌，這主要與人群、地理、年齡等因素有關。雖然藥敏結果提示多數菌株對藥物敏感，但臨床治療效果仍不佳。真菌感染造成腹腔不可逆的損傷，常導致拔管后無法繼續行PD。適當的抗真菌治療和及時拔管仍是治療FP 的基石。氟康唑是初始經驗性抗真菌治療的首選。此外美國傳染學會最新指南［13］建議，將棘白菌素作為腹腔內念珠菌感染的首選用藥，由于在發展中國家用藥普及的限制，目前多用于非白念珠菌和其他抗真菌治療后。本研究15 例患者接受初始氟康唑治療，僅2 例患者接受初始卡泊芬凈治療。真菌主要通過細胞外基質、自我誘導微缺氧環境等機制產生生物膜，附著于導管等植入性裝置上形成結構化群落引起反復感染，并使真菌產生耐藥性，降低對抗真菌藥物的敏感性。因此，及時拔管是毋庸置疑的。但對預防性真菌給藥仍存在爭議。本資料患者未常規予預防性抗真菌治療，僅對入院后高度懷疑的3 例FP 患者給予氟康唑口服。

FP 是PD 患者相對罕見而嚴重的并發癥，臨床治療效果不佳，易導致拔管或死亡，治愈率低于細菌性腹膜炎。FP 患者易發生低蛋白血癥，既往抗生素使用和PDAP 病史、透析時間長是其危險因素。提高FP 臨床療效應減少抗生素過度使用，及時診斷，盡早抗真菌治療和拔除導管。