伴自殺未遂青少年抑郁障礙患者杏仁核靜息態功能連接研究

吳云 黃佳玲 林健 錢曉琪 龔浩冉 喬昌源 周琳琦 胡長春

全球范圍內，自殺已成為青少年死亡的第二大原因［1］；在美國，自殺是青少年的第三大死因［2］；而在我國，自殺已成為14～25 歲青少年的第一死亡原因［3］，罹患抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）則是青少年自殺最大的危險因素［4］。采用神經影像學方法尋找自殺的神經生物學標記物已成為一個極具潛力的方向［5］。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可以動態檢測大腦內不同區域的激活狀態及相互關系，為探索自殺的神經標志物提供更強有力的工具［6］。情緒失調是自殺的風險因素［7］，而杏仁核是參與情緒調節的重要腦區之一，既往研究證實MDD患者存在杏仁核功能連接異常［8］，但對于青少年人群及與自殺未遂的相關性研究仍較少，因此，本研究將以雙側杏仁核為種子點，探索自殺未遂的青少年MDD 患者杏仁核至全腦靜息態功能連接（resting-state functional connectivity，rsFC ）特征，旨在深入了解青少年MDD自殺相關的神經病理學機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020 年1 月至2021 年12 月本院門診和住院的青少年MDD 患者。納入標準：符合美國精神疾病診斷與統計手冊第四版（DSM-IV）［9］中MDD的診斷標準，且在入組前2 周內未進行抗抑郁藥治療；HAMD-17＞17 分；漢族，右利手；年齡12～25 周歲。排除標準：既往或目前存在DSM-IV 中其他精神障礙、存在物質依賴或濫用等；既往或目前存在顱腦外傷、神經系統疾病或其他系統的嚴重疾病等；目前有嚴重自殺行為者，或嚴重興奮激越者；入組前1 個月內有電抽搐治療史；存在MRI 檢查禁忌證，或經MRI 檢查發現大腦結構存在異常。通過上述標準入組后，根據哥倫比亞自殺評估分類法中“自殺未遂”的定義：有一定程度的意愿結束自己的生命，并已采取相應行為但未能成功的自我傷害行為，可以也可不導致實際軀體損傷［10］，將患者分為有自殺未遂行為的MDD 組（sMDD）和無自殺行為的MDD 組（nsMDD）。同期通過網絡、社區招募到與患者組年齡、性別、受教育程度等一般情況相匹配的健康者（HC 組），HAMD-17＜7 分，同時排除有精神疾病史、存在物質依賴或濫用、既往或目前存在顱腦外傷、神經系統疾病或其他系統的嚴重疾病、非抑郁性自殺史者；不存在MRI 檢查禁忌證。根據以上標準，納入sMDD36 例，nsMDD38 例，HC36 例。靜息態磁共振預處理后，剔除頭動＞2 mm 及偏轉角度＞2°的受試者，最終sMDD 和nsMDD 組各36 例，HC 組35 例。本研究由杭州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準，所有患者與其法定監護人及健康者均簽署知情同意書。

1.2 方法（1）臨床評估：由經過量表一致性培訓的精神科醫師對患者進行17 項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、情緒調節困難量表（DERS）的評估。（2）MRI 數據采集：所有受試者均采用Siemens Verio 3 Tesla MRI 儀器采集，掃描期間告知受試者保持安靜、清醒狀態，閉目不動，不主動思考其他問題。3D-T1 結構像掃描參數：重復時間（time of repeat，TR）1,900 ms，回波時間（echo time，TE）2.52 ms，層厚/間距1 mm/0 mm，翻轉角度9°，掃描視野256 mm×256 mm，矩陣256×256，掃描時間：4 min 26 s；rs-fMRI 采用梯度回波-回波平面成像序列采集，掃描參數：重復時間TR 2,000 ms，回波時間TE 30 ms，層厚/間距3.2 mm/0 mm，層數 47，翻轉角度90°，視野220 mm×220 mm，矩陣64×64，共采集240 個時間點，掃描時間：8 min 4 s。（3）靜息態MRI 數據預處理：采用DPASFA 軟件進行靜息態數據的預處理，格式轉換、去除前10 個時間點、時間校正、頭動校正、空間標準化、去線性漂移、濾波、平滑。（4）靜息態功能連接的計算：在蒙特利爾神經病學研究所（MNI）機構提供的AAL 模板中選取雙側杏仁核為感興趣區（ROI），采用基于體素的方法定義ROI。將其與全腦范圍內其他體素的時間序列進行Pearson 相關分析，得到一組相關系數。然后，用Fisher 轉換將相關系數r轉化為z值。

1.3 統計學分析 采用SPSS26.0 統計軟件。計量資料以（）表示，采用單因素方差分析；計數資料以n（%）表示，用卡方檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。采用DPASFA 軟件對三組受試者ROI 形成的全腦功能連接圖像進行方差分析，以年齡、性別、受教育年限為協變量，采用高斯隨機場（GRF）的多重比較校正方法，以校正后體素水平P＜0.001、團塊水平P＜0.05 的腦區定義為差異有統計學意義。對上述三組間有差異的功能連接信號值與臨床量表進行偏相關分析。

2 結果

2.1 一般人口學資料及臨床心理量表比較 見表1。

表1 受試者人口學和臨床資料比較

2.2 三組功能連接差異腦區分析 左側杏仁核-右側顳中回：sMDD 組＞ nsMDD 組＞HC 組；左側杏仁核-右側島葉：sMDD 組＞nsMDD 組＞HC 組。右側杏仁核-右側額中回：HC 組＞nsMDD 組＞sMDD 組。見表2 和圖1。

表2 三組功能連接差異腦區

2.3 偏相關分析 以年齡、性別、受教育年限為控制變量的偏相關分析顯示，sMDD 組右側杏仁核至右側額中回的rsFC 強度與DERS 評分呈負相關（r=-0.521，P=0.002）（見圖2）。

圖2 sMDD組右側杏仁核至右側額中回功能連接強度與DERS評分的相關性分析

3 討論

杏仁核是大腦邊緣系統的重要組成部分，在情緒反應與調節、決策制訂等方面均發揮重要作用。大量研究顯示杏仁核至各皮層區域的rsFC 增強，與自殺意念顯著相關［11-13］。顳中回主要參與言語記憶的處理、社交情緒感知等過程［14］。研究發現，自殺相關的痛苦回憶會使受試者大腦顳中回激活水平顯著上升［15］。杏仁核至顳中回的rsFC 可能反映其在負性情感回憶及加工方面的功能協同作用，其功能協同性越強，可能預示更強的自殺風險。

島葉是自我意識、情緒處理有關的重要腦區，其活動改變及與其他腦區的功能連接異常與自殺風險的增加密切相關［16-17］。一項針對性的任務態研究發現，短時間內的重復消極刺激次數越多，受試者腦內杏仁核至島葉的功能連接就越強，這可能與該環路對消極刺激的習慣化與過度協同有關［18］。本研究中伴自殺未遂史的MDD 患者左側杏仁核至右側島葉的rsFC 高于無自殺未遂患者，顯示消極刺激-情緒處理-自殺行為間的可能因果關系。

額中回在注意轉換、記憶編碼及檢索等高級認知功能中的重要作用［19］。在進行情緒刺激任務時，有自殺未遂史的青少年杏仁核至前額葉的FC 強度均低于健康青少年，且此FC 的強度與其自殺意念的強度呈負相關［20］。而右側杏仁核在事件誘發的情緒喚起中起更多作用［21］，其在消極刺激引導下的過度激活可能與負面情緒的產生與維持密切相關［22］。右側杏仁核與額中回間的rsFC可能反映邊緣-前額葉情感處理環路的情況。

本研究還發現sMDD 組中，右側杏仁核-右側額中回的rsFC 強度與患者DERS 量表總分顯著負相關。額中回灰質的厚度可能反映個體的沖動性和情緒控制能力，而該區域的激活強度和功能連接強度也與情緒調節能力和個體沖動特質有關［23］。在信號反應任務過程中，自身沖動抑制能力越強的青少年被試，其額中回激活越明顯［24］。而瞬時選擇試驗及獎賞相關試驗中，額中回的激活和功能連接強度也被證明與情緒調節能力、個體沖動特質有關［25-26］。大量神經電生理學研究表明，杏仁核與情緒調節困難間存在緊密聯系。成癮性藥物導致的杏仁核處多巴胺2 類受體可用性異常，從而影響情緒調節能力［27］。在邊緣性人格障礙患者中，杏仁核的激活水平與情緒調節能力密切相關［28］。這些研究共同揭示了右側杏仁核、右側額中回在控制沖動情緒中的重要作用。在sMDD 組中，杏仁核及額中回的rsFC 強度越低，可能反映情緒調節功能的協同作用越弱，青少年的情緒處理能力越弱、沖動控制能力越差。

綜上所述，青少年MDD 患者杏仁核相關的情緒調節回路的功能異常可能是青少年自殺行為的潛在神經機制。青少年MDD 患者的情緒調節困難特征可能是其大腦情緒加工回路異常及自殺行為間的中間表征。