基于乳酸脫氫酶的諾模圖模型對卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)測價值

戴才俊 嚴丹 黃琪琪 任文煒 涂軍偉

卒中相關(guān)性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）是一種多因素疾病，是卒中后常見并發(fā)癥之一，患病率為5%～22%［1］。SAP 會延長住院時間，增加嚴重殘疾的發(fā)生率，甚至死亡［2］。目前已有關(guān)于SAP 預(yù)防性使用抗生素的研究，然而，這些研究結(jié)果提示預(yù)防性使用抗生素并未能降低SAP 的發(fā)生率［3］。乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）是一種在幾乎所有器官系統(tǒng)細胞中均存在的酶［4］。臨床和實驗研究表明LDH 參與炎癥反應(yīng)［5］。本研究將建立諾模圖預(yù)測模型進一步確定LDH 對SAP 的預(yù)測作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013 年2 月至2021 年1 月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治腦卒中患者5,481 例。納入標準：①經(jīng)計算機斷層掃描或磁共振成像證實的腦卒中；②年齡≥18 歲；③發(fā)病7 d 內(nèi)。排除標準：①入院前兩周發(fā)熱或活動性感染；②短暫性腦缺血發(fā)作；③卒中前有肺炎；④嚴重疾病，包括腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能障礙；⑤資料不完整。最終納入4,552 例患者，分為SAP 組（n=754）和Non-SAP 組（n=3,798）。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心修改的醫(yī)院獲得性肺炎標準［6］，由2 名經(jīng)驗豐富的神經(jīng)學(xué)專家在卒中發(fā)生后住院前7 d 內(nèi)診斷為SAP，并通過胸部X 線和計算機斷層掃描確診［7］。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。所有數(shù)據(jù)均是匿名的，因此知情同意被豁免。

1.2 方法 收集資料，包括年齡、性別、吸煙和飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、吞咽困難、卒中類型、住院時間、估計腎小球濾過率（eGFR）、白細胞、LDH、肺炎結(jié)局和合并癥（高血壓、糖尿病、肝病和房顫）。NIHSS 評分用于評估腦卒中嚴重程度。入院第2 天8 ∶00～10 ∶00空腹采血，測定生化指標。通過非器械吞咽試驗確定吞咽困難程度在入院后第1 天由臨床醫(yī)師進行評估。根據(jù)吞咽困難評估結(jié)果，對患者進行不同飲食管理（普通飲食、半流質(zhì)飲食、糊狀飲食、鼻飼飲食）。A2DS2 評分被認為是預(yù)測卒中肺炎的有效工具，并納入分析本研究模型的有效性和準確性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 和R（version 3.6.3）軟件。計量資料以（）表示，計數(shù)資料以n（%）表示。采用隨機數(shù)生成法將患者隨機分為訓(xùn)練組和驗證組（比例為70 ∶30）。采用單變量和多變量Logistic 回歸分析估計訓(xùn)練隊列中每個變量的優(yōu)勢比（OR）和相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI），以評估這些變量的潛在相關(guān)性。將初始單因素分析和多因素Logistic 回歸分析中有顯著性的變量納入最終的諾模圖預(yù)測模型。受試者工作特征曲線（ROC）評估諾模圖模型的預(yù)測能力，校準曲線評估諾模圖模型的準確性，決策曲線分析評估訓(xùn)練組和驗證組諾模圖模型的臨床應(yīng)用價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征和單因素分析 4,552 例患者中，754 例患者被診斷為SAP。訓(xùn)練組和驗證組SAP 發(fā)病率分別為16.2%和17.3%。與非SAP 組相比，SAP 患者在訓(xùn)練組和驗證組中年齡更大、房顫發(fā)生率更高、NIHSS 評分更高、白細胞水平更高、吞咽困難更嚴重、住院時間更長、eGFR 更低（P＜0.05）。腦出血患者比腦梗死患者更易發(fā)生SAP（P＜0.05）。見表1-2。

表1 訓(xùn)練組與驗證組臨床特征比較

表2 SAP組和Non-SAP組單因素分析

2.2 乳酸脫氫酶和卒中相關(guān)性肺炎 在訓(xùn)練組和驗證組中，SAP 組LDH 水平均高于非SAP 組（P＜0.001）。ROC 曲線評估血清LDH 預(yù)測SAP 的預(yù)測能力，訓(xùn)練組的ROC 曲線下面積為0.717（95% CI：0.693～0.741），驗證組的ROC 曲線下面積為0.724（95%CI：0.689～0.760）（見圖1）。截斷值為242.5U/L 時，血清LDH 預(yù)測SAP 的特異度為66.2%，敏感度為69.4%。根據(jù)臨界值將訓(xùn)練組患者分為高LDH 組（＞242.5 U/L）和低LDH 組（≤242.5 U/L）。在未調(diào)整混雜因素前，高LDH 組SAP 發(fā)生風(fēng)險較高（OR=3.99，95%CI：3.28～4.86，P＜0.001）。調(diào)整混雜因素后，結(jié)果仍然顯著（OR=1.90，95% CI：1.51～2.39，P＜0.001）。這些發(fā)現(xiàn)在驗證組中保持不變，未校正模型和校正模型的OR 值和95%CI 分別為3.92（95% CI：2.93～5.25）和2.01（95%CI：1.43～2.85）（P＜0.001）。

圖1 訓(xùn)練組（A）和驗證組（B）中SAP預(yù)測不同評分系統(tǒng)間ROC曲線下面積比較

2.3 SAP 發(fā)生的相關(guān)因素分析 單因素分析顯示，年齡、房顫、卒中類型、吞咽困難、住院時間、NIHSS評分、LDH、白細胞、eGFR 均與SAP 的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）。多因素分析顯示，腦出血、高齡、吞咽困難較重、NIHSS 評分較高、住院時間較長、LDH 較高、白細胞升高均為SAP 的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 訓(xùn)練組中SAP發(fā)生率的預(yù)測變量的單因素和多因素回歸分析

2.4 預(yù)測諾模圖構(gòu)建與驗證 LDH 是影響預(yù)測結(jié)果的最重要因素，其次是白細胞。在該諾模圖模型中，每個患者的總分由每個獨立預(yù)測因子的分值相加得出，總分將預(yù)測SAP 的發(fā)生風(fēng)險（見圖2）。ROC 曲線驗證諾模圖模型，發(fā)現(xiàn)該ROC 曲線下面積在訓(xùn)練組中為0.842（95%CI：0.824～0.860），特異度為73.5%，敏感度為81.0%，在驗證組中為0.847（95%CI：0.820～0.873），特異度為71.3%，敏感度為83.8%（見圖1）。A2DS2在訓(xùn)練組和驗證組中的ROC 曲線下面積相似（均為0.748）。在訓(xùn)練組和驗證組中，LDH 的ROC 曲線下面積分別為0.717 和0.724。進一步在訓(xùn)練組和驗證組中生成校準曲線，該諾模圖模型預(yù)測卒中患者SAP 的準確性高（見圖3）。決策曲線分析表明該諾模圖模型在臨床應(yīng)用中有較大的優(yōu)勢，可以幫助臨床醫(yī)師做出決策（見圖4）。

圖2 預(yù)測腦卒中患者SAP發(fā)生率的諾模圖預(yù)測模型

圖3 訓(xùn)練組（A）和驗證組（B）的諾模圖校準曲線

圖4 訓(xùn)練組（A）和驗證組（B）的決策曲線分析

3 討論

本研究顯示，較高的LDH 水平與較高的SAP 風(fēng)險顯著相關(guān)。年齡、住院時間、吞咽困難、卒中類型、NIHSS 評分和白細胞與SAP 獨立相關(guān)，與LDH 一起納入諾模圖風(fēng)險預(yù)測模型。該諾模圖預(yù)測模型具有良好的預(yù)測能力及準確性，其中LDH 是預(yù)測模型的最重要因素。

研究發(fā)現(xiàn)LDH 升高與COVID-19 發(fā)病率和死亡率的增加顯著相關(guān)［8］。LDH升高與中東呼吸綜合征也密切相關(guān)［9］。另外，LDH 可用于預(yù)測動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)后肺炎的發(fā)生率［10］。與以往研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)較高的LDH 水平是SAP 的危險因素。高LDH（＞242.5 U/L）患者SAP 風(fēng)險增加近4 倍。此外，基于LDH 的諾模圖模型預(yù)測能力好，其中以LDH 為顯著貢獻。研究發(fā)現(xiàn)LDH 可以增加乳酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致細胞毒性T 淋巴細胞的抑制［11］，并增強巨噬細胞內(nèi)脂多糖引起的炎癥反應(yīng)。T 細胞數(shù)量下降也與嚴重急性呼吸綜合征患者預(yù)后不良相關(guān)［12］。因此LDH 可能通過對免疫系統(tǒng)的影響導(dǎo)致SAP 的發(fā)生。

既往研究發(fā)現(xiàn)，高齡與SAP 風(fēng)險增加有關(guān)［13］，NIHSS 評分與SAP 密切相關(guān)，可用于預(yù)測卒中患者肺炎風(fēng)險［14］，NIHSS 評分高的卒中患者更有可能發(fā)生肺炎［15］。另外，約2/3 腦卒中患者會出現(xiàn)吞咽困難，吞咽困難可能導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥，如營養(yǎng)不良、氣道阻塞和吸入性肺炎［16］。吞咽困難是SAP 的獨立預(yù)測因素，已經(jīng)得到較好的證實［17］。此外，白細胞數(shù)量也是炎癥反應(yīng)的重要指標，白細胞數(shù)量高與急性缺血性腦卒中的死亡率和預(yù)后不良密切相關(guān)［18］。較長住院時間與SAP顯著相關(guān)［19］。腦出血也是SAP 的獨立危險因素［20］。與既往研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)上述因素均是導(dǎo)致SAP 發(fā)生的危險因素。

A2DS2 是預(yù)測腦卒中患者SAP 發(fā)生率簡單有效的評分方法［21］。本研究中，基于LDH 的諾模圖預(yù)測能力較A2DS2 評分系統(tǒng)更強。因此，對于已行LDH 檢測的患者，本研究中建立的諾模圖模型對預(yù)測SAP 的發(fā)生率可能有較大幫助。

綜上所述，較高的LDH 水平與SAP 風(fēng)險相關(guān)。由此構(gòu)建的諾模圖預(yù)測模型具有良好的預(yù)測準確性，為臨床醫(yī)師更好評估卒中患者SAP 情況，并盡快干預(yù)治療和提高整體生活質(zhì)量提供一定的臨床價值。