基于openFDA數據庫對PD1抑制劑不良反應的信號檢測與分析

李穎 馮頻頻 張祺菁 汪一帆 楊金濤 張美玲

免疫治療是近年來興起的抗腫瘤療法，尤其PD1抑制劑是免疫治療中應用最廣泛的藥物，在多種腫瘤治療中獲得成功，包括非小細胞肺癌、黑色素細胞瘤、腎癌、食管癌、胃癌等［1］。與傳統化療相比，免疫治療的不良反應相對耐受性良好。但表現不典型，可涉及多個器官組織，嚴重的免疫相關不良反應可能引起死亡［2］。因此，對PD1 抑制劑不良反應數據進行挖掘分析具有重要意義。美國食品藥品監督管理局公共數據公開項目openFDA 是一項創新型公眾健康項目。通過開放應用程序接口API，可以快速獲取不良反應數據，為公共數據的挖掘與分析提供新思路。對真實世界藥物的安全性，及藥物潛在不良反應信號的發現具有重要參考價值［3］。帕博利珠單抗和納武利尤單抗是在我國和美國均獲批上市的PD1 抑制劑，在多種腫瘤治療中獲批。基于此，本文應用openFDA 數據庫獲取帕博利珠單抗和納武利尤單抗的不良事件（AE）數據并挖掘出不良反應風險信號，旨在為安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 資料來源于openFDA 數據庫，其不良反應報告原始數據由FAERS 導入。OpenFDA 數據庫官網提供API 接口（https：//open.fda.gov/apis/），具體檢索字段意義及構建方法見官網及文獻［4］，應用Python語言的requests 庫，從API 接口獲取AE 報告信息。返回數據以JSON 格式傳輸，通過json 庫進行數據解析，pandas 庫進行數據處理。

1.2 方法 通過檢索receivedate：［20140101+TO+20221001］限定AE 上報時間為2014 年1 月1 日至2022 年10 月1 日。對帕博利珠單抗，以通用名“pembrolizumab”或商品名“Keytruda”分別在patient.drug.openfda.generic_name 字段和patient.drug.openfda.brand_name 兩個字段中檢索；對納武利尤單抗，檢索通用名 “nivolumab”或商品名“Opdivo”。通過API 獲取“patient.reaction.reactionmeddrapt”“receivedate”“primary source.qualification”“patient.patientagegroup”等字段的數據，獲取相應AE 年度報告例數、患者年齡、性別、上報人職業，上報國家等信息。

1.3 風險信號篩選 不良反應信號檢測采用經典的比值失衡測量法。報告比值比（reporting odds ratio，ROR）是比值失衡法中常用的一種挖掘不良反應信號的方法，該方法靈敏度較高，且能消除較多偏倚。本文陽性信號篩選標準：①報告數a ≥3；②ROR 的95%CI 下限＞1；③ROR＞2，以上3 個條件均滿足即提示可疑信號。ROR 值越高，不良反應信號越強，提示藥物與AE 間的關聯性越強［5］。不良反應的分類和表達采用《國際醫學用語詞典》（MedDRA 25.0）中藥物不良反應術語集的首選系統器官分類（SOC）和首選術語（PT）。

1.4 統計學方法 采用R 3.6 統計軟件。

2 結果

2.1 AE 報告描述性分析 2014 年1 月1 日至2022 年10 月1 日FDA 共收到帕博利珠單抗AE 報告43,160 份，納武利尤單抗67,546 份。排名前10 的國家較相似，我國帕博利珠單抗AE 報告877 份，排名第7；納武利尤單抗AE 報告1,905 份，排名第5。見圖1-2。

圖1 帕博利珠單抗和納武利尤單抗AE年度報告

圖2 帕博利珠單抗和納武利尤單抗AE報告國家

2.2 AE 發生患者信息 在兩種PD1 抑制劑中，男性患者AE 發生率均高于女性。老年人AE 發生率略高于成人，其他人群的AE 報告比例較低，這與PD1 抑制劑的使用人群有關。見表1。

表1 帕博利珠單抗和納武利尤單抗AE報告的概況

2.3 PD1 抑制劑的AE 報告 見表2。

表2 排名前20的帕博利珠單抗和納武利尤單抗相關AE首選術語

2.4 帕博利珠單抗排名前50 不良反應風險信號 見表3。

表3 帕博利珠單抗排名前50不良反應風險信號

2.5 納武利尤單抗排名前50 不良反應風險信號 見表4。

表4 納武利尤單抗排名前50不良反應風險信號

2.6 ROR 信號分析 帕博利珠單抗和納武利尤單抗的不良反應相似：強信號PT，帕博利珠單抗陽性信號分布在呼吸系統最高，納武利尤單抗則在內分泌系統陽性信號最高；中等至弱信號中，帕博利珠單抗中腎臟及泌尿系統陽性信號強于納武利尤單抗，而在神經系統中弱于納武利尤單抗。除常見不良反應，帕博利珠單抗和納武利尤單抗說明書中未收錄的PT 陽性信號包括：膽囊炎、上瞼下垂、彌散性血管內凝血、食管炎等。

3 討論

openFDA 數據顯示兩種PD1 抑制劑的不良反應相似，但在各自的器官系統分布傾向存在一定差異。兩種藥物的超說明書用藥均較高，這與免疫治療在一些癌種的臨床試驗尚未結束，適應證未獲批有關。部分AE雖然發生率高，但特異性不強，如乏力，嘔吐，高血壓等，ROR 值較小。因此，主要針對幾種ROR 強信號的免疫相關AE 進行討論。

肺部炎癥和間質性肺疾病是兩種PD1 抑制劑在呼吸系統、胸及縱隔疾病分類中的最強信號。帕博利珠單抗的肺部炎癥ROR 值19.69，間質性肺疾病ROR 值10.88；納武利尤單抗的肺部炎癥ROR 值22.49，間質性肺疾病ROR 值7.73。NAIDOO 等［6］發現，肺炎總體發生率為5%，其中抗PD-1 或抗PD-L1 單藥治療患者為3%，聯用抗CTLA-4 抗體的患者為10%。黑素瘤患者和非小細胞肺癌患者的肺炎發生率相似。一項研究對應用PD1 抑制劑治療非小細胞肺癌、黑色素瘤和腎癌的免疫相關性間質性肺炎進行Meta 分析，結果表明：相關性間質性肺炎（G1-4）發生率在0%～10.6%，≥3級的發生率為0%～4.3%。非小細胞肺癌組免疫相關間質性肺炎的發生率高于黑色素瘤［7］。肺炎發生的中位數為2.8 個月，而聯合用藥患者比單藥治療患者更早發生肺炎，常見癥狀是呼吸困難和咳嗽［6］。

腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥是兩種PD1 抑制劑在內分泌系統疾病分類中的前3 位信號。其中，甲狀腺損傷是常見的內分泌免疫相關不良反應，常在用藥后幾周至幾個月內發生［8］。帕博利珠單抗的腎上腺功能不全ROR 值20.35，甲狀腺功能減退癥ROR 值14.94，甲狀腺功能亢進癥ROR 值11.46；納武利尤單抗的腎上腺功能不全ROR 值31.44，甲狀腺功能減退癥ROR 值17.15，甲狀腺功能亢進癥ROR 值16.29。免疫相關性內分泌系統不良反應的臨床表現多為非特異性癥狀，如惡心、頭痛、乏力等。甲狀腺免疫相關不良反應最常見，應定期監測甲狀腺功能指標。一篇納入38 項隨機試驗的Meta 分析研究顯示，接受檢查點抑制劑患者中內分泌疾病的總體發生率約為10%［9］。免疫相關腎上腺功能減退癥雖然罕見，但可能導致嚴重后果，引起脫水、低血壓和電解質紊亂，除檢測血漿皮質醇和ACTH 等激素水平外，還需檢測電解質水平。

兩種PD1 抑制劑在心臟器官疾病分類中均顯示強陽性信號，其中心肌炎最顯著。帕博利珠單抗ROR 值17.69，納武利尤單抗的ROR 值23.48。心臟毒性可能發生于無明顯心臟危險因素史的情況下。藥物安全性研究顯示，接受納武利尤單抗+伊匹木單抗的患者與單用納武利尤單抗的患者相比，心肌炎發生率更高［10］。MAHMOOD 等［11］報道免疫相關性心肌炎中位發生時間為接受免疫檢查點抑制劑治療后34 d，發生率為1.14%。81%的心肌炎出現在用藥后3 個月內，發病時間相對早于其他器官免疫不良反應。免疫相關心肌炎致死率較高，需要重視。典型心肌炎臨床表現包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包積液等，但初始癥狀常無特異性，如乏力、氣短等。因此，在免疫治療期間需要對心臟功能進行監測，行心電圖、心臟生物標志物（如cTn、proBNP）、超聲心動等檢查［12］。既往存在心臟毒性抗腫瘤藥物用藥史（如蒽環類或曲妥珠單抗等）、或相關心臟疾病既往史的患者，需要進一步關注免疫相關心臟不良反應的發生風險。

部分免疫相關不良反應存在一定致死性，更值得關注。其中免疫相關間質性肺炎發生率相對較高，且早期癥狀不典型，在PD1 抑制劑用藥期間存在持續咳嗽等呼吸道癥狀時，推薦行胸部CT 影像學檢查。如確診免疫相關性間質性肺炎，應立即停止ICIs 治療，以避免癥狀進一步加重。免疫性心肌炎是另一項免疫相關致死性不良反應。推薦定期監測心電圖、心臟超聲、心肌酶譜指標，尤其是存在心血管基礎疾病的患者。一旦出現免疫性心肌炎的癥狀，也應立即停止ICIs 治療，且一般考慮永久停止免疫治療。對于免疫性相關性不良反應，通常癥狀不典型，分布部位廣泛，早期識別和及時治療非常重要，治療方式以糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物為主。如因嚴重免疫相關不良反應引起抗腫瘤治療終止或延遲，患者的獲益可能反而降低。

綜上所述，帕博利珠單抗和納武利尤單抗的不良反應發生率和風險信號總體相似，但對不同器官系統有一定偏向性，為臨床免疫抑制劑的用藥選擇提供依據。