安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗同步放化療治療驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌臨床研究*

吳春鋒，蔣 健△，朱惠平，柳燕冬

（1.蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院，江蘇 張家港 215600；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215004）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球腫瘤相關(guān)死亡的主要原因，40%～50%的NSCLC 患者驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮?，既往的治療方案為傳統(tǒng)放化療。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑及抗血管生成靶向藥物的應(yīng)用，綜合治療已用于驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC 的治療［1］。安羅替尼為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)而發(fā)揮抗腫瘤作用，可延長(zhǎng)NSCLC 患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）［2］。信迪利單抗為程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，通過(guò)阻斷程序性死亡配體1（PD-L1）的活化，減少調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤作用［3］。信迪利單抗已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，可聯(lián)合化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）一線治療NSCLC，但少見(jiàn)用于驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者。本研究中探討了安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗同步放化療治療驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 的臨床療效和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC，病理類型為鱗狀細(xì)胞癌，腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期為Ⅲb-Ⅳb 期；高通量測(cè)序無(wú)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS1）等基因突變；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0 分或1 分；具有可測(cè)量的腫瘤病灶用于療效評(píng)估。本研究方案獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為倫審批第21Z12056 號(hào)），所有患者簽署臨床知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；嚴(yán)重肝、腎、心、肺等重要器官功能障礙；凝血功能異?；蛴谐鲅獌A向。

病例選擇與分組：采用PASS 11.00 軟件估算樣本量，設(shè)定1-β=0.9，α=0.05，假設(shè)觀察組的疾病控制率（DCR）為87.0%，對(duì)照組的DCR 為52.0%，計(jì)算所需樣本量為70 例，脫落率15%，實(shí)際所需樣本量為80 例。選取蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院2021 年3 月至2022 年3 月收治的驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者80 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各40 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

對(duì)照組患者給予同步放化療，肺內(nèi)原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)行6MeV X線放射治療（簡(jiǎn)稱放療），每次2.0 Gy，每周5 次，總劑量60～64 Gy。同時(shí)，采用NP 化療方案，給予酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990278，規(guī)格為每支1 mL∶10 mg<按C45H54N4O8計(jì)>）25 mg/m2，靜脈注射，第1 天、第8 天；順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格為每支6 mL∶30 mg）30 mg/ m2，靜脈注射，第1 天至第4 天。以21 d 為1 個(gè)周期，共治療4 個(gè)周期。

觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗。給予鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格為每粒12 mg <按C23H22FN3O3計(jì)>）12 mg，清晨空腹口服，每日1 次，以21 d 為1 個(gè)周期，共治療4 個(gè)周期。信迪利單抗注射液（蘇州信達(dá)生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格為每支100 mg∶10 mL）200 mg/m2，靜脈滴注，第1 天。以21 天為1 個(gè)周期，共治療4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）腫瘤標(biāo)志物。分別采集患者治療前、治療4 個(gè)周期后的靜脈血各3 mL，注入干燥試管，待血液凝固后取上層液離心（相對(duì)離心力3 028g）5 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1），檢測(cè)儀器為FC Multiskan 型酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo 公司）。2）生活質(zhì)量。采用歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）生活質(zhì)量測(cè)評(píng)量表［生活質(zhì)量調(diào)查核心問(wèn)卷（QLQ-C30）和肺癌專用問(wèn)卷（QLQ-LC13）］［4］評(píng)價(jià)患者治療前、治療4 個(gè)周期后的生活質(zhì)量。其中，QLQ-C30 包括軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情感功能、社會(huì)功能，含有3 個(gè)癥狀量表（疲乏、疼痛、惡心嘔吐）和6個(gè)單項(xiàng)（氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)困難）；QLQ-LC13包括氣促、咳嗽、咳血、口腔疼痛、吞咽困難、手足刺痛、脫發(fā)、胸疝、手或肩部疼痛、其他部位疼痛共10 個(gè)條目。評(píng)分越高，表明患者生活質(zhì)量越高。3）不良反應(yīng)。記錄兩組患者治療期間骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、感染、免疫相關(guān)反應(yīng)（肺炎、皮膚毒性反應(yīng)、免疫性腸炎、肝炎）等不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)《抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)》［5］對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，記錄Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生情況。4）隨訪。所有NSCLC 患者定期接受電話隨訪和門(mén)診復(fù)查，截至2023年3 月。復(fù)查內(nèi)容包括血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、胸部CT 或MRI、全身骨顯像等，記錄PFS 和OS。其中，PFS 定義為確診至腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展或隨訪截止時(shí)間，OS定義為確診至死亡或隨訪截止時(shí)間。

療效判定：治療4 個(gè)周期后，參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)［6］評(píng)價(jià)療效。完全緩解（CR），腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR），所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小不低于30%；疾病穩(wěn)定（SD），介于PR 和疾病進(jìn)展（PD）之間；PD，所有測(cè)量靶病灶直徑之和的最小值增加不低于20%或出現(xiàn)新病灶。DCR=CR+PR+SD，客觀緩解率（ORR）=CR+PR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組ORR和DCR均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=40］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=40］

2.2 不良反應(yīng)

對(duì)照組發(fā)生白細(xì)胞減少、血小板減少各2例，貧血、嘔吐、感染各3例，惡心8例；觀察組發(fā)生白細(xì)胞減少5例，血小板減少2 例，惡心9 例，嘔吐、感染各3 例，貧血、免疫相關(guān)肺炎、免疫相關(guān)皮炎各1 例。兩組Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異（P>0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=40］Tab.3 Comparison of incidence of grade Ⅲand above adverse reactions between the two groups［case（%），n=40］

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平

治療后，觀察組患者的血清CEA，CA125，CYFRA21-1水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment（n=40）

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment（n=40）

2.4 生活質(zhì)量

治療后，觀察組患者的QLQ-C30 和QLQ-LC13評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較（，分，n=40）Tab.5 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment（，point，n=40）

表5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較（，分，n=40）Tab.5 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment（，point，n=40）

2.5 生存率

中位隨訪15 個(gè)月（12～24 個(gè)月），共失訪3 例，其中觀察組失訪1 例，對(duì)照組失訪2 例。觀察組中位PFS 為6.9個(gè)月，中位OS為12.6個(gè)月；對(duì)照組中位PFS為4.3個(gè)月，中位OS為8.9個(gè)月。觀察組中位PFS和中位OS時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（Log-rankχ2=13.760，31.830，P<0.05）。詳見(jiàn)圖1。

A.無(wú)進(jìn)展生存期 B.總生存期圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期生存曲線A.PFS B.OSFig.1 Survival curves of PFS and OS in the two groups

3 討論

1/3 的NSCLC 患者具有可靶向的驅(qū)動(dòng)基因突變，目前的治療方案以化療為基礎(chǔ)，聯(lián)合抗血管生成的靶向藥物或免疫治療等［7-9］。安羅替尼為多靶點(diǎn)小分子抗血管生成靶向藥物，可下調(diào)胞外信號(hào)調(diào)控激酶通路信號(hào)傳導(dǎo)，抗腫瘤血管生成，較舒尼替尼、索拉非尼等藥物具有更高的選擇性和抗血管新生作用［10-11］；還可通過(guò)抑制干細(xì)胞因子受體［12］，抑制下游Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)通路傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移［11］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究顯示，安羅替尼可延長(zhǎng)肺癌患者的PFS 和OS，且毒副作用可控［13］。安羅替尼一線治療不耐受驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC的ORR為56%，DCR為70%，中位PFS為4.0個(gè)月，中位OS 為9.0 個(gè)月［14］。目前，安羅替尼聯(lián)合化療、免疫治療的臨床試驗(yàn)也在陸續(xù)開(kāi)展中，為NSCLC 的治療提供更多的可能性［15］。相比傳統(tǒng)放化療，靶向治療更加精準(zhǔn)化和個(gè)體化，延長(zhǎng)了驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者的生存時(shí)間。

PD-1 是T 淋巴細(xì)胞表面常見(jiàn)的免疫抑制因子，PD-L1 在惡性腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)，與PD-1 結(jié)合抑制T淋巴細(xì)胞增殖活化，使其失活，最終誘導(dǎo)免疫逃逸，導(dǎo)致治療失敗。PD-1抑制劑可通過(guò)阻斷PD-1／PD-L1通路來(lái)增加免疫細(xì)胞活化，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞清除［16］。目前，PD-1 抑制劑單藥或聯(lián)合放化療治療晚期NSCLC均顯示出顯著的臨床療效，顯著延長(zhǎng)了NSCLC 患者的OS 和PFS，為NSCLC 患者的綜合治療提供了更多選擇［17-18］。信迪利單抗是一種全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，可特異性地結(jié)合人PD-1，并有效抑制PD-1 與PD-L1 和程序性死亡配體2（PD-L2）的結(jié)合，增加白細(xì)胞介素2和γ干擾素水平，促使T淋巴細(xì)胞增殖、活化，提高機(jī)體抗腫瘤免疫功能［19］。一項(xiàng)關(guān)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究中，觀察組給予信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物化療，對(duì)照組給予安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物化療［20］。結(jié)果顯示，觀察組患者中位PFS 為8.9 個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的5.0 個(gè)月；ORR 為51.9%，顯著高于對(duì)照組的29.8%；Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為61.7%，與對(duì)照組的58.8%相當(dāng)。CHU等［21］報(bào)道顯示，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療無(wú)法手術(shù)切除的ⅢB/C或Ⅳ期NSCLC患者直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒性，ORR 為72.7%，DCR 為100.0%，中位PFS為15 個(gè)月，Ⅲ級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為54.5%。

安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗同步放化療治療驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 的報(bào)道少見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的ORR 和DCR 均顯著高于對(duì)照組，中位PFS 和OS均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，血清CEA，CA125，CYFRA21-1 水平均顯著低于對(duì)照組，QLQ-C30 和QLQ-LC13 評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，表明安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗同步放化療可提高驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 的臨床療效，降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)PFS和OS。研究顯示，腫瘤免疫微環(huán)境與血管間的相互作用會(huì)促使腫瘤進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞抑制免疫細(xì)胞并募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞等免疫抑制性細(xì)胞至腫瘤組織中，分泌免疫抑制性因子，促進(jìn)腫瘤血管生成；同時(shí)，脈管系統(tǒng)是免疫細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤組織的重要途徑，新生血管有助于免疫細(xì)胞遷移和進(jìn)入腫瘤及其微環(huán)境，與腫瘤免疫逃逸有關(guān)［22］。因此，聯(lián)合抗血管生成靶向治療和PD-1 抑制劑可有效阻止免疫抑制性細(xì)胞通過(guò)新生血管網(wǎng)膜進(jìn)入腫瘤及其微環(huán)境，并可激活抗腫瘤免疫系統(tǒng)，恢復(fù)抗腫瘤T 淋巴細(xì)胞功能，殺傷腫瘤細(xì)胞［23］。信迪利單抗通過(guò)解除免疫應(yīng)答抑制，增加抗腫瘤免疫效能，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)放化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；安羅替尼通過(guò)多靶點(diǎn)阻滯血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體活性，強(qiáng)效抑制腫瘤血管新生，減少瘤體內(nèi)血液供應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗同步放化療的安全性可控。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗同步放化療可提高驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者的臨床療效，改善生活質(zhì)量，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且安全性良好。本研究的不足之處在于樣本量偏少，且為單中心研究，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，尚需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。