藥師干預口服抗腫瘤藥患者用藥依從性的成效分析*

孫 燕，姚詩慧，鄧文輝，鄭培春，張建萍，陳師玉△

（1.暨南大學藥學院，廣東 廣州 511436；2.廣東省藥品監督管理局事務中心，廣東 廣州 510080）

據2019 年世界衛生組織（WHO）統計，惡性腫瘤是目前112 個國家人口的第一或第二大死因，以及23 個國家人口的第三或第四大死因［1］。抗腫瘤藥物是腫瘤治療的重要手段。傳統化學治療（簡稱化療）藥物存在作用靶點缺乏特異性，對正常細胞的毒性較大，易產生耐藥等問題，臨床應用受限。隨著新型抗腫瘤藥物應用的增多，口服抗腫瘤藥物（OACA）的數量也急劇增加，而OACA 的用藥依從性也引起醫師和藥師的重點關注［2-4］。依從用藥是指患者用藥與醫囑一致，按醫囑和推薦的時間服用藥物。隨著OACA在惡性腫瘤治療中的廣泛應用，藥師積極、主動地參與門診腫瘤患者的治療，與患者或看護者進行互動。藥師在提供藥學監護時，需掌握惡性腫瘤治療、藥物基因組學、禁忌證、與其他藥物和食物的相互作用、副作用、患者管理和教育等方面的專業知識；藥師在調配OACA 時，必須對患者進行適用性的個體化評估。通過文獻檢索，共檢索到7 項［3-9］相關的系統評價，但納入文章數量均較少，且僅進行描述性總結，未進行Meta 分析。為此，本研究中檢索相關文獻，對符合Meta 分析條件的隨機對照試驗（RCT）進行藥師干預成效分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象為OACA患者，不限腫瘤類型；干預組藥師在常規藥學服務的基礎上對患者開展積極干預，對照組患者僅提供常規的藥學服務；研究類型為RCT，并對依從性結局指標進行了評價和報告；結局指標為用藥依從性。

排除標準：未報告具體干預措施；未報告依從性結局指標及干預成效；摘要、研究方案描述、評論、會議文獻；無法獲取全文；非英文、非中文。

1.2 文獻檢索策略

采用計算機檢索PubMed，Web of Science，Embase及中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）和維普（VIP）數據庫中的相關文獻，檢索時限為自建庫起至2022 年4 月1 日。以“pharmacist”“counselling”“intervention”“education”“adherence”“cancer”等為英文關鍵詞，以“藥師”“咨詢”“指導”“教育”“干預”“依從性”“癌癥”“癌”“腫瘤”“惡性腫瘤”等為中文關鍵詞。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2位研究者獨立閱讀題目和摘要進行初篩，通過交叉核對及討論確定初篩文獻。初篩文獻再由2位研究者獨立閱讀全文進行終篩，通過交叉核對及討論確認最終納入的文獻。存在歧義的文獻與數據交予第3位研究者進一步驗證。對納入的研究進行數據提取，包括文獻的基本信息，研究的類型和方法學，樣本含量及研究對象特征，干預措施，研究的依從性評估方法和依從性評估標準，依從性干預結局和依從性人數。

1.4 文獻質量評價

由2位研究者采用交叉核對的方式，使用統一的表格對符合納入標準的文獻進行偏倚風險評價，如遇分歧，則通過討論或由第3 位研究者協助判定。采用Cochrane偏倚風險評價工具RoB2評價RCT的偏倚風險。

1.5 統計學處理

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.4 軟件進行Meta 分析。若P>0.1 且I2≤50%，異質性小，則采用固定效應模型分析；若P≤0.1 且I2>50%，異質性大，則采用隨機效應模型分析，以及采用敏感性分析（使用逐一剔除法）或亞組分析方法（按研究地點、依從性評估方法分亞組）進行處理。以患者是否依從用藥二分類變量為結局指標，以比值比（OR）表示合并效應量，區間估計采用95%置信區間（95%CI），對無法進行Meta 分析的結局指標進行描述性統計。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關文獻2 498 篇，通過閱讀題目、摘要，初篩到224 篇，通過閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻，最終納入8 篇英文文獻［10-17］，涉及患者717 例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征

納入研究中，4 項研究［10，12-13，15］有明確適應證，包括乳腺癌、直腸癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、骨髓瘤，4 項研究［11，14，16-17］未明確惡性腫瘤類型。3 項研究均報告了OACA名稱，其中1項研究［12］中的患者服用了酪氨酸激酶抑制劑（TKI），包括索拉非尼片、厄洛替尼片和舒尼替尼片；1項研究［13］中的患者服用了包括來那度胺在內的免疫抑制劑（IMiDs）；1 項研究［15］中的患者服用了化療藥物卡培他濱片。6 項研究［10-12，15-17］在醫院藥房或醫院腫瘤中心門診開展，其中在埃及國家癌癥研究所和美國南方大學藥學院開展各1項；2項研究［13-14］在社會性質的專業藥房開展。專業藥房是指直接面向患者提供更有價值的專業服務的藥房，為患者提供藥物治療管理、用藥教育等專業藥學服務。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入文獻質量評價

因干預措施的特殊性，開始實施前均未對患者及藥師實施雙盲，多為開放性研究。在開放的情況下，研究者統計結局指標時可能出現對結果盲法的偏倚。對納入研究進行偏倚風險和整體質量評價發現，3 項研究偏倚風險高，1項研究偏倚風險中等，4項研究偏倚風險較低。高風險研究中，有2 項研究的隨機方法描述不完整，存在隨機過程偏倚，1 項研究的結局指標具有主觀性。詳見圖2。

A.各研究風險項目分布 B.各項目風險程度分布圖2 納入研究偏倚風險評估結果A.Distribution of risk items in each study B.Distribution of risk levels of each itemFig.2 Bias risk assessment of included studies

2.4 納入文獻藥師干預措施與用藥依從性測量方法

干預措施：納入研究中，藥師多采用了多種干預措施。詳見表2。

表2 藥師提高腫瘤患者用藥依從性的干預措施Tab.2 Pharmacists′ intervention measures for improving medication compliance in patients with tumor

用藥依從性測量方法：1 項研究采用直接評估法，通過測定血藥濃度［12］。7 項采用間接評估法的研究中，3項研究采用客觀評估法，包括藥片計數法［11，15］和采用電子監測設備［13］；4 項研究采用主觀評估法，且均采用患者問卷調查（通過自我評估量表）［10，14，16-17］。采用電子監測設備是研究人員為患者發放帶有電子監測芯片的藥瓶并定期隨訪，根據處方藥品數量減去瓶中剩下的藥品數量計算用藥依從性，用藥依從性百分比（%）=應剩余藥品數量/實際剩余藥品數量×100%。智能藥瓶上的發光二極管條都已激活，通過記錄藥瓶打開的日期和時間，遠程評估患者服用OACA的用藥依從性。

自我評估量表包括續配和服藥依從性量表（ARMS）、合理用藥自我效能量表（SEAMS）、服藥依從性自我效能量表修訂版（MASES-R）、用藥依從性評價量表（MARS）、Morisky依從性量表。

2.5 用藥依從性評價

2.5.1 描述性分析

4 項研究因結局指標評價方式未采用依從例數評價依從率，故不納入Meta 分析，采用描述性分析。其中，3 項研究［12，14-15］用藥依從性未改善，每次隨訪時向患者強調依從用藥的重要性；1 項研究［10］用藥依從性改善，但未進行統計學分析。

GHIGGIA 等［12］的研究納入接受索拉非尼、厄洛替尼或舒尼替尼治療的年齡大于18 歲患者，強調依從用藥的重要性，并發放用藥指導單。隨訪10 周后，根據血藥濃度評估用藥依從性。結果干預組厄洛替尼和舒尼替尼血藥濃度分別為1.45，0.082μg/mL，均高于對照組的1.36，0.042 μg/mL，但差異不顯著（P=0.81，0.19）；干預組索拉非尼血藥濃度為5.48μg/mL，低于對照組的6.37μg/mL，但差異不顯著（P=0.60）。

ELDEIB 等［15］的研究通過每周與患者電話溝通的方式進行隨訪，納入服用卡培他濱的轉移性結直腸癌或胃腺癌的成年患者，對預期ADR 的評估進行了記錄和分級，并推薦合適的非藥物和藥物治療策略，2 周后使用藥片計數法評估用藥依從性。結果干預組和對照組用藥依從性相當（98.99%比96.83%，P=0.354），僅第11周的差異顯著（100.00%比92.86%，P=0.046）。

SPOELSTRA 等［14］的研究通過每日發送短信的方式進行隨訪，納入年齡大于21歲的OACA患者，為期3周，第10周對患者進行訪談，根據是否按指示服用藥片、患者回復的短信及相對劑量強度（RDI）衡量用藥依從性，采用MASES-R和MARS評估用藥依從性。結果結局指標差異均不顯著（P>0.05），MASES-R 中表現中等效應（ES=0.31），RDI中表現強相關（ES=0.62）。

除每次隨訪時提醒依從用藥的重要性外，RUST等［10］的研究中納入乳腺癌成年患者，藥師為患者提供2 h 的藥物治療依從性技能培訓（MST）、使用動機性訪談（MI）進行干預，包括介紹堅持服藥，提高依從性和健康知識的技能，辨別導致不正確用藥和不依從用藥的障礙，并提供患者書面手冊，記錄個人用藥情況等，4～6 個月后，采取面對面的方式，采用ARMS 評估患者的用藥依從性。結果顯示，健康知識普及與患者用藥依從性提高相關。

2.5.2 Meta 分析

共納入4項研究［11，13，16-17］進行Meta分析，涉及420例OACA患者。其中，KRIKORIAN等［11］的研究中最終參與用藥依從性評估的患者為干預組75 例和對照組83 例；MAURO 等［13］的研究中，最終完成至少1 個完整周期的患者進行用藥依從性評估，干預組和對照組均納入16例。異質性分析結果顯示，I2=78%，P=0.003，故采用隨機效應模型對用藥依從性進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示，與常規照護比較，藥師主導的干預可顯著提高OACA 患者的用藥依從性［OR=4.59，95%CI（1.09，19.29），P=0.04］。詳見圖3。KRIKORIAN 等［11］的研究結果與其他3 項研究的異質性較顯著，剔除此項研究后，3 項RCT 的異質性顯著降低（I2=0%，P=0.58）。Meta分析結果顯示，藥師干預可顯著提高OACA患者的用藥依從性［OR=8.13，95%CI（3.71，17.81），P<0.000 01］。詳見圖4。采用逐一剔除法進行敏感性分析，Meta分析結果未發生變化，均有顯著差異，表明Meta分析結果具有穩定性。詳見表3。

表3 逐一剔除法敏感性分析結果Tab.3 Results of sensitivity analysis by one-by-one elimination method

圖3 藥師干預對口服抗腫瘤藥物患者用藥依從性影響的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plots：Effect of pharmacists′ intervention on medication compliance in patients treated with oral anti-tumor drugs

圖4 藥師干預對口服抗腫瘤藥物患者用藥依從性影響的Meta分析森林圖（剔除1項研究后）Fig.4 Meta-analysis forest plots：Effect of pharmacists′ intervention on medication compliance in patients treated with oral anti-tumor drugs（after excluding one study）

為進一步分析研究地點和依從性評估方法對研究結果的影響，進行了2 項亞組分析。根據研究地點進行亞組分析，在醫院藥房開展的干預無顯著差異［OR=3.57，95%CI（0.65，19.57），P=0.14］，在社會藥房開展干預的患者的用藥依從性顯著提高［OR=11.67，95%CI（1.94，70.18），P=0.007］。詳見圖5 A。根據評估方法進行亞組分析，采用主觀評估法評估的患者的用藥依從性顯著提高［OR=6.84，95%CI（2.84，16.50），P<0.000 1］；采用客觀評估法評估的患者的Meta 分析結果無顯著差異［OR=2.72，95%CI（0.19，38.13），P=0.46］。詳見圖5 B。

A.研究地點 B.評估方法圖5 根據研究地點和評估方法進行Meta分析的亞組分析森林圖A.Research location B.Evaluation methodFig.5 Meta-analysis forest plots：Subgroup analysis based on research location and evaluation method

3 討論

使用OACA的多為非住院患者，藥師不能時刻為患者提供藥學監護和藥學服務，故易出現患者忘記用藥等依從性問題。OACA 治療的主要挑戰為確保患者按指示和推薦時間服用藥物，藥師干預可提高OACA患者的用藥依從性。本研究中納入文獻數較少，且大多系統綜述中藥師的干預措施為描述性分析，根據納入與排除標準共納入8 篇RCT，其中4 篇采用Meta 分析評價藥師干預對OACA 患者的用藥依從性影響。結果表明，藥師干預可提高OACA患者的用藥依從性。

本研究中藥師采用的干預措施包括定期隨訪、用藥教育和咨詢、向患者發放教育材料、提醒患者堅持服藥、提供服藥提醒工具、提供全面的藥物清單、提供輔助咨詢工具、改善癥狀和優化給藥途徑、開展技能培訓。其中，定期隨訪、用藥教育和咨詢是最常見的干預措施，如KRIKORIAN 等［11］的研究納入新發或復發的惡性腫瘤或患惡性腫瘤風險高于正常水平的患者，2 周內開始服用OACA，干預措施包括定期隨訪、用藥教育和咨詢等。干預組患者接受藥師個性化的教育和行為干預服務，包括30～40 min 藥物咨詢，輔以書面教育材料，整合教育、認知、行為要素，入組后3～5 d，藥師電話隨訪患者10 min，詢問患者的服藥情況。但也有采用單一干預措施的研究，如MAURO等［13］的研究納入年齡大于18 歲被診斷為多發性骨髓瘤的患者，僅接受5 個或更少周期的治療，干預措施為電子智能藥瓶。干預組患者若錯過劑量2 h，則以短信或電話提醒；7 d 內患者錯過了2個劑量或更多劑量，則計劃進行藥師隨訪。

本研究結果顯示，藥師提供積極和主動的藥學服務可提高OACA患者的用藥依從性，醫院藥師或社會藥房的執業藥師，尤其是新特藥專業藥房的執業藥師，都有必要向患者提供用藥咨詢與指導、定期隨訪等服務。但本研究中納入文獻均為英文文獻，部分研究盲法不詳，樣本量偏小。現有證據表明，藥師干預可提高腫瘤患者OACA的用藥依從性。受限于納入研究的數量和質量，今后需開展更多大樣本、高質量的RCT進行驗證。