奈妥匹坦帕洛諾司瓊預防化療引起的惡心嘔吐：從臨床試驗到日常臨床實踐

Matti Aapro Karin Jordan Florian Scotté Luigi Celio Meinolf Karthaus Eric Roeland

1 CINV

CINV 是由某些化療藥物和化療方案引起的一種常見、令人苦惱的副作用［1-4］, 對患者生活質量具有負面影響［5］, 導致患者無法順利完成抗癌治療［6］。因此,在以患者為中心的支持性治療中, 預防CINV 至關重要。臨床醫生應該注重于提供最佳可行的抗癌治療方法, 恰當處理好治療過程中不斷變化的疾病有關的不良事件［7］。此外, 通過開展患者報告結局項目對CINV等不良事件進行適當監測, 最終將可能改善患者的總生存質量［8］。

根據CINV 相對于化療的發生時間和CINV 既往史［9-15］, 可將CINV 分為五類。見表1。化療藥物引發的嘔吐反應可歸因于一些神經遞質的釋放, 包括5-羥色胺、P 物質(substance P, SP)和多巴胺, 這些神經遞質分別特異性地激活分布于中樞神經系統和外周神經系統中的5-羥色胺-3(5-HT3)受體、神經激肽-1(NK1)受體和多巴胺2 型受體［1,16］。急性CINV(發生在開始化療后0～24 h)的發生機制主要是通過胃腸道腸嗜鉻細胞釋放血清素, 激活腸道5-HT3受體, 5-HT3受體將信號傳遞至腦干, 激活嘔吐反射；P 物質對觸發急性嘔吐也有一定作用, 但程度較輕。各種化療藥物都可引起延遲性CINV(發生在開始化療后24～120 h), 其發生機制主要為腦內P 物質的釋放, 激活NK1受體。隨后通過背側迷走神經復合體(由嘔吐中樞、后區和迷走傳入神經)增強刺激信號, 并將信號傳遞至腹肌、胃和膈肌, 誘導嘔吐反應［16］。惡心的病理生理機制尚不明確［17,18］。由于惡心是一種主觀癥狀, 因此惡心評估始終是一個臨床挑戰［19］。在過去幾年內, 隨著5-HT3和NK1受體拮抗劑被開發用于急性和延遲性CINV 治療中, 止吐藥領域已經取得巨大進展。

表1 CINV 分類

根據未給予有效的預防止吐治療時, 單獨使用一種化療藥物或其聯合方案引發急性嘔吐的潛能, 可將化療藥物的致吐風險分為四個等級。見表2。致吐風險分級為不同癌癥協會發布止吐建議提供了依據［9, 14, 20, 21］。

表2 化療藥物致吐風險分級

2 止吐指南和指南建議依從性

很多協會都發布過控制腫瘤患者嘔吐的循證指南［10,21-23］, 見表3。包括國際癌癥支持護理協會(MASCC)/歐洲腫瘤內科學會(ESMO)［22,23］、美國臨床腫瘤學會(ASCO)［21］、2021 年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)［10］。神經激肽-1 受體拮抗劑(NK1RA)、5-羥色胺-3 受體拮抗劑(5-HT3RA)和糖皮質激素(地塞米松最常用)組成的三聯方案通常被推薦用于接受HEC的患者和接受MEC 的部分患者, 包括接受蒽環類和環磷酰胺(AC)方案、含卡鉑方案的患者, 這兩種化療方案被ASCO 和NCCN 歸為HEC 類別, 被MASCC/ESMO歸為MEC 類別。按指南建議, 現有的止吐藥能有效預防大部分患者嘔吐［24-27］, 但預防惡心仍然是一個醫學挑戰［19］。

表3 HEC、含蒽環類和環磷酰胺化療、含卡鉑化療和MEC 方案的止吐治療指南建議

無法有效預防CINV 的部分原因是腫瘤科醫生［28,29］和護士［30,31］對指南建議的依從性總體較低［27］。一些研究發現, 在日常臨床實踐中, 依從指南的止吐藥物處方率低。在歐洲35 個研究中心開展了一項大型觀察性研究, 共入組1089 例接受HEC 或MEC 的患者, 這些患者按照研究者選擇接受了預防性止吐治療［32］。僅23%的患者在急性期和遲發期使用的預防性止吐方案與MASCC/ESMO 建議一致。在HEC 患者中, 最常見的指南偏離原因是NK1RA 藥物使用率低,45%的患者僅在第1 天使用5-HT3RA 聯合或不聯合糖皮質激素。在MEC 患者中, 62%的患者接受了與指南一致的預防性止吐治療。值得一提的是, 依從止吐指南提高了HEC 患者和MEC 患者的完全緩解(complete response, CR)率。

這些研究結果得到了另一項使用歐洲真實世界處方信息數據集進行的研究支持, 該數據集涵蓋了489049 例需要使用含NK1RA 預防性止吐方案(根據MASCCESMO 止吐指南)的抗癌治療數據［29］。在接受含順鉑(45%)或含AC(42%)方案化療的患者中, 使用NK1RA 的患者比例不到一半, 在接受含卡鉑方案化療的患者中, 使用NK1RA 的患者比例低至19%；在這些化療患者(使用順鉑、AC 或卡鉑化療)中, 第1 天依從指南使用NK1RA+5-HT3RA+地塞米松方案進行預防的比例僅占18%、24%、7%。重要的是, 低估化療致吐風險僅僅是不依從指南的一個潛在原因。在另一項類似的數據集分析中, 使用了來自美國217 名醫生2012～2018 年的處方數據, 35%的醫生在處方含順鉑方案時(n=2543 個療程)遵循了指南建議, 58%的醫生在處方含AC 方案時(n=1490 個療程)遵循了指南建議［33］。去除預防性止吐方案中的NK1RA 是不依從指南的主要原因。導致指南依從性低的其他原因包括患者用藥錯誤, 患者按醫囑使用止吐方案通常存在很多挑戰, 尤其是在家中用藥時［28,34］。近期在意大利開展了一項前瞻性觀察性研究(NAVY), 對246 例計劃接受含AC 方案化療的乳腺癌患者的CINV 發生率進行了評估, 有99%的患者使用了5-HT3RA+地塞米松預防急性CINV, 但按照國家指南使用NK1RA 阿瑞匹坦聯合5-HT3RA、地塞米松的患者不到一半(46%)。值得注意的是, 依從止吐指南使全程CINV 完全防護率增加90%［35］。

止吐方案的復雜性可能會影響止吐指南的依從性,比如給藥次數和治療計劃, 這在很大程度上取決于所選擇的NK1RA 藥物以及三聯還是四聯預防方案。簡單的止吐方案有助于臨床醫生開具與指南一致的止吐處方, 提高患者用藥依從性, 從而提高對指南建議的依從性。治療便利性最終將有可能改善臨床實踐中的止吐治療效果［28,36,37］。

本文對奈妥匹坦(口服)/福奈妥匹坦［靜脈推注(i.v.)］聯合帕洛諾司瓊組成的唯一一款固定劑量復方止吐藥NEPA 預防CINV 的療效和安全性進行了概述。文中討論了NEPA 關鍵隨機對照試驗的結果, 并討論了如何對這些結果與近期獲得的研究結果進行比較。本文也評價了在關鍵試驗之外的其他環境下使用NEPA 獲得的初步止吐作用證據。此外還比較了預防性使用NEPA 與首個批準的NK1RA 藥物阿瑞匹坦的結局。最后對疾病過程中使用NEPA 控制惡心和維持患者生活質量(止吐藥領域的兩大主要臨床挑戰)的支持性研究結果進行了分析。

3 方法

對NEPA 臨床開發中的關鍵研究進行了匯總, 并報告了從批準后研究和臨床實踐中獲得的其他發現。由于研究數量非常有限, 未進行正式的文獻檢索。關于CINV 和預防性止吐治療的背景文獻篩選是基于作者記錄、側重于CINV 的最新文獻檢索, 以及論文撰寫時最新發布的止吐指南(來自各協會網站)(最后一次訪問時間為2021 年10 月)［10,21-23］。

4 NEPA

NEPA 是首個也是唯一一個固定劑量復方止吐藥,由高選擇性NK1RA 奈妥匹坦(300 mg, 口服)或福奈妥匹坦(235 mg, 靜脈給藥)與具有獨特藥理學和臨床特點的第二代5-HT3RA 帕洛諾司瓊(0.50 mg, 口服；0.25 mg, i.v.)組成。奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的藥代動力學(PK)特征互為補充, 不會產生PK 相互作用, 對NK1受體具有協同抑制作用。因此, NEPA 可通過兩個主要嘔吐通路有效預防CINV, 其療效可以覆蓋化療后全程(0～120 h)［38,39］。NEPA 可在化療開始前大約60 min 口服給藥一次, 也可在化療開始前30 min 靜脈輸注給藥一次。因此, NEPA 給藥簡單方便, 有助于提高臨床醫生開具與指南一致的止吐處方, 同時改善患者對治療的依從性。2014 年, 美國食品藥品監督管理局(FDA)依據口服NEPA 聯合地塞米松用于化療初治患者的三項關鍵臨床試驗的療效數據, 批準了口服NEPA, 用于預防單個或多個周期HEC 和MEC 化療引起的急性和延遲性CINV［38,40-42］。2015 年, 歐洲藥品管理局(EMA)批準了口服NEPA 用于接受含順鉑的HEC 和MEC 化療患者, 預防急性和延遲性CINV［38］。NEPA 可以對各類癌癥患者(不考慮性別或年齡)提供有效的預防性止吐, 包括控制惡心。因此, NEPA 一經批準便迅速引起了各大癌癥協會的關注, 并紛紛將其納入各自的止吐指南中［10,21-23］。隨后, NEPA 靜脈制劑也獲得FDA(2018 年)和EMA(2019 年)的批準, 止吐指南也建議NEPA 靜脈制劑可以與其口服制劑互換使用, 從而為改善CINV 管理增加了一個劑型選擇［43］, 進一步方便了患者(尤其是吞咽困難的患者)和臨床醫生。

5 NEPA 臨床開發

5. 1 NEPA 關鍵臨床試驗：療效和安全性 按照監管機構的注冊要求, 在多項隨機對照試驗中評價了NEPA的止吐療效, 現匯總于表4［40-42,44-51］和表5［40-42,44,46-51］中。在接受HEC 的患者中, 口服NEPA+地塞米松方案對急性期、延遲期和全程完全緩解、無明顯惡心(no significant nausea, NSN)方面的療效優于帕洛諾司瓊+地塞米松方案［42］。在一項比較兩種NK1RA 療效和安全性的Ⅲ期頭對頭研究中, 單次口服NEPA+地塞米松方案的全程完全緩解率非劣效于3-日口服阿瑞匹坦+格拉司瓊+地塞米松方案。此外, 與阿瑞匹坦方案相比, 口服NEPA 在延遲期和全程不需要挽救治療患者比例方面, 也具有顯著優勢。在延遲期和全程無嘔吐和無明顯惡心方面, 盡管組間差異未達到統計學意義,但口服NEPA 組無嘔吐和無明顯惡心患者的比例在數值上高于阿瑞匹坦組［44］。值得注意的是, 口服NEPA組每日爆發性CINV 發生率在化療后5 d 內逐步下降,而阿瑞匹坦治療組的每日爆發性CINV 患者都維持在一定的比例；在化療后第5 天, 口服NEPA 組的爆發性CINV 發生率從14%顯著降低至8%, 差異具有統計學意義(P=0.006)［52］。NEPA 不同制劑比較顯示, 靜脈NEPA 具有與口服NEPA 相似的療效, 而且也與既往在HEC 順鉑化療患者中開展的研究結果一致［42,44］。

表4 NEPA 在臨床試驗和真實世界研究中止吐療效的完全緩解率、無嘔吐率和無需挽救治療率- 單周期化療匯總(%)

在接受含AC 方案化療的患者中, 口服NEPA+地塞米松組單周期化療后急性期、延遲期和全程的完全緩解率均顯著高于帕洛諾司瓊+地塞米松組, 并持續了多個化療周期。此外, 口服NEPA 顯著降低了延遲期和全程無明顯惡心率［40］。對于靜脈NEPA, 第1 個化療周期的止吐活性與口服制劑對所有分析的療效終點相似, 且這種相似在4 個化療周期都得到維持［47］。

一項Ⅲ期安全性研究評價了口服NEPA 用于非-AC HEC 和MEC 化療患者的療效, 患者按3∶1 的比例隨機分組, 接受口服NEPA+地塞米松治療或阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松治療［41］。盡管療效是該研究的次要目的, 而且未對治療組間差異進行統計學分析, 但在口服NEPA 組患者中, 全程和延遲期完全緩解率在數值上高于接受阿瑞匹坦方案的患者。同樣,口服NEPA 組的延遲期和全程無明顯惡心率較高, 在數值上優于阿瑞匹坦組［41］。

在各種化療中使用NEPA 的安全性特征已經在多項關鍵研究中得到充分描述。累計對2387 例在單周期或多周期化療中使用NEPA 口服和靜脈制劑的患者進行了評估。NEPA 始終表現出良好的耐受性和有利的安全性特征。見表6［40-42,44,45,47,50,51,53］。與口服NEPA 相關的不良事件(AE)嚴重程度主要為輕度或中度［40-42,44-47］。最常見的不良事件包括便秘、呃逆和頭痛, 與NK1RA 和5-HT3RA 治療中報告的事件一致。此外, 在單周期和多周期化療過程中, 口服NEPA 的耐受性良好, 未出現關于心臟安全性擔憂的報道［40-42,44］。對于靜脈注射NEPA, 治療中出現的不良事件(TEAE)發生率及特征均與口服NEPA 相似［45,47］。重要的是,靜脈注射NEPA 不會引起治療相關的注射部位超敏反應或過敏性不良事件［45,47］。

表6 NEPA 在關鍵試驗和真實世界研究中單周期化療后的安全性 - 安全性人群［n(%)］

5. 2 口服NEPA 上市后經驗：止吐療效和安全性隨機對照試驗是獲取藥物療效和安全性證據的“金標準”。但隨機對照試驗需要按照監管機構要求, 在嚴格的試驗條件下開展, 包括入組標準、時間期限、選擇非典型對照藥, 這些因素都會限制試驗結果推廣到常規臨床實踐。真實世界數據能提供日常臨床實踐中關于藥物療效和耐受性方面的信息, 以及對醫療資源利用、醫療成本、藥物經濟學結局和患者報告結局的影響等信息。因此, 對開展上市后研究的需求越來越大。總體而言, 在日常臨床實踐環境下開展的按說明書建議使用口服NEPA 的研究證實臨床試驗中觀察到的止吐療效和安全性。

5. 2. 1 根據說明書使用口服NEPA 的真實世界研究自獲批以來, NEPA 已被廣泛用于日常臨床實踐中預防CINV。這種應用有助于在具有不同基線特征和臨床環境的各類患者中捕獲有價值的信息。這些信息能反映在真實世界中使用NEPA 預防CINV 的結局。在不同國家開展了兩項前瞻性真實世界研究, 這些研究中的患者在日常臨床實踐環境下都按說明書要求口服NEPA。一項大型觀察性研究(AkyPRO)在德國162 個研究中心入組了共2173 例患者, 調查在最多3 個HEC和MEC 化療期間口服NEPA 的臨床結局［51］。口服NEPA 在完全緩解率、無嘔吐率和無挽救治療率的療效終點均與臨床試驗報告的結果相似, 但在無顯著惡心發生率和無惡心率的療效終點上略低于臨床試驗的結果。相反, 阿瑞匹坦/福沙匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松止吐方案的真實世界研究中的止吐療效要顯著低于其臨床試驗中報道的療效, 這可能是因為在日常臨床實踐中實施該止吐方案的難度較大［54］。值得注意的是, 在AkyPRO 研究中, 大部分醫生(≥89%)和患者(≥86%)對3 個化療周期內使用NEPA 預防止吐的療效評估結果均為“非常好”或“好”, 這也許說明了該方案在真實世界能帶來明確的臨床獲益［51］。重要的是, 口服NEPA 在日常臨床實踐中的安全性特征基本上反映了臨床試驗中報告的安全性。Schilling 等［50］研究中對1197 例接受AC 化療的乳腺癌患者的亞組分析,在第1 個AC 化療周期, 急性期、延遲期和全程完全緩解率和無嘔吐率均與臨床試驗數據一致, 但無顯著惡心率略有下降, 特別是急性期。

第二項研究是在加拿大開展的多中心、觀察性、真 實 世 界 研 究(EVOLVE；NCT03649230)［46］, 納 入了197 例口服NEPA 膠囊預防HEC 相關CINV 的患者, 其中47%的患者接受AC 化療方案, 21%的患者接受順鉑治療, 22%的患者接受卡鉑治療［濃度-時間曲線下面積≥4 mg/(ml·min)］。雖然主要研究目的是評估口服NEPA 對患者生活質量的影響, 也評估了療效和安全性。在第1 個化療周期, 口服NEPA 對控制CINV 非常有效；急性期、延遲期和全程完全緩解率和無明顯惡心率從第2～4 周期逐步升高；而患者對挽救治療的使用需求在各化療周期間持續下降。總體而言, 口服NEPA 的耐受性良好。治療相關不良事件的嚴重程度大多為輕至中度, 其中以便秘最為常見［41,45-47,50,51,53］。見表7。

表7 NEPA 在關鍵試驗和真實世界研究中多周期化療后安全性- 安全性人群［n(%)］

5. 2. 2 口服NEPA 用于已批準臨床環境的干預性研究近期開展了兩項不屬于監管機構要求的臨床開發項目的前瞻性、非隨機、單臂研究, 評估口服NEPA 用于接受AC 化療的乳腺癌患者。第一項臨床Ⅱ期研究在意大利開展, 入組了139 例接受4 個周期AC 化療的患者［48］。第1 個化療周期的全程完全緩解率為71%, 口服NEPA 的療效與其關鍵Ⅲ期試驗報告結果(74%)相似［40］。值得注意的是, 后續化療全程完全緩解率得以維持, 大部分在第1 個周期得到完全緩解的患者能在第2～4 個周期保持完全緩解狀態。總體上, 口服NEPA的耐受性良好, 未發現在各化療周期間毒性增加的證據。第二項研究在中國的2 個研究中心開展, 入組了60 例接受新輔助/輔助AC 化療的乳腺癌患者, 其中很多患者伴有其他風險因素［49］；35%的患者有暈動病病史, 40%的患者曾在妊娠期發生嘔吐。急性期、延遲期和全程的完全緩解率分別為70%、86%和60%, 無明顯惡心發生率分別為87%、90%、78%, 無惡心發生率分別為70%、76%、53%。此外, 之前還有一項隨機研究比較了口服NEPA 的預防性作用與接受阿瑞匹坦+昂丹司瓊+地塞米松方案的患者歷史對照數據。口服NEPA 組急性期完全緩解率70%與歷史對照阿瑞匹坦組的72%相似。但口服NEPA 組的延遲期完全緩解率86% 和全程完全緩解率60% 完全緩解率均高于阿瑞匹坦對照組64%、47%, 這些臨床效果在4 個化療周期間得以維持。此外, 在控制延遲期和全程無明顯惡心方面, 口服NEPA 顯示優于阿瑞匹坦對照組(急性期分別為87%、89%, 延遲期分別為90%、74%, 全程分別為78%、66%)。口服NEPA 也表現出良好的耐受性。

5. 2. 3 在其他臨床環境中使用口服NEPA 的干預性研究

5. 2. 3. 1 5-HT3RA 治療失敗后使用口服NEPA 的結果 自NEPA 獲得批準以來, 也探討了NEPA 使用在關鍵試驗中描述的臨床環境以外的其他臨床環境, 以滿足當前的各種不同的臨床需求。在真實世界環境下開展了多項單中心研究, 這些研究分析了口服NEPA+地塞米松止吐方案對既往接受過5-HT3RA+地塞米松治療后仍然發生CINV 患者的挽救治療作用。其中一項研究評價了口服NEPA+地塞米松方案在不同實體瘤患者中的應用, 這些患者均在第1 個卡鉑+吉西他濱化療周期中使用5-HT3RA+地塞米松止吐預防后發生了CINV［55］。共有30 例患者入組, 其中15 例患者(50%)在第1 個化療周期發生CINV, 并在后續化療時改用口服NEPA 治療。在上述15 例患者中, 有13 例患者(87%)在口服NEPA+地塞米松治療期間實現全程完全緩解, 13 例(87%)和12 例(80%)患者在急性期和延遲期能完全控制嘔吐和惡心。口服NEPA 治療的耐受性良好, 僅2 例患者發生1 級便秘。另一項回顧性研究評價了口服NEPA+地塞米松方案在霍奇金淋巴瘤患者中的應用, 這些患者均曾接受過既往帕洛諾司瓊+地塞米松方案預防多柔比星、博萊霉素、長春堿、達卡巴嗪(ABVD)聯合化療, 但仍然發生CINV［56］。在接受ABVD 化療的32 例患者中, 15 例(47%)患者使用帕洛諾司瓊未能控制CINV；因此在后續化療周期中改用口服NEPA 止吐方案。改用口服NEPA 治療未導致不良事件增加。8 例(53%)嘔吐患者在所有后續化療周期中實現CINV 控制。盡管這些研究的患者數量較少, 但研究結果表明口服NEPA 對既往預防性使用5-HT3RA 和地塞米松治療失敗的各類化療患者的療效依然顯著。

5. 2. 3. 2 口服NEPA 在多日化療中的應用 如何控制CINV 是患者接受多日化療方案時面臨的一個嚴重問題, 尤其是接受造血干細胞移植(HCT)惡性血液病患者, 因為他們需要接受多日的高劑量預處理化療方案,而這些化療方案往往屬于HEC 和MEC。對于這些患者,止吐指南建議使用一個NK1RA(阿瑞匹坦)聯合5-HT3RA、地塞米松的三聯方案［21,23］, 或者再加一個奧氮平的四聯方案［21］。盡管如此, CINV 控制始終是接受強化預處理化療方案患者面臨的一個臨床挑戰。含阿瑞匹坦/福沙匹坦的三聯或四聯止吐方案Ⅲ期試驗顯示, 僅大約60%的患者能實現全程和延遲期完全緩解［57,58］。

基于一項PK 模型研究中奈妥匹坦總暴露量的預測支持在多日化療方案中使用奈妥匹坦［59］, 有3 項臨床Ⅱ期試驗已顯示口服NEPA 用于多日高劑量化療患者CINV 預防的證據。

一項前瞻性研究納入18 例將接受多日表柔比星+異環磷酰胺治療(21 d 為1 個治療周期, 每個周期的第1～3 天用藥)的肉瘤患者, 評估第1 天單次口服NEPA,同時第1～3 天使用地塞米松對5 d 內(3 d 化療加化療后2 d)CINV 的控制作用［60］。第1、2、3 個化療周期的全程完全緩解率分別為89%、89%、82%。急性期完全緩解率(第1、2、3 個化療周期分別為100%、99%、94%)和延遲期完全緩解率(第1、2、3 個化療周期分別為89%、99%、88%)均較高, 在7 d 評估期內,所有患者都不需要挽救治療。這些結果表明單次口服NEPA 膠囊可以有效預防多日化療的CINV。

另一項研究在復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者中開展, 這些患者在自體造血干細胞移植(AHCT)前將接受高劑量的多日化療。本研究將評價多次口服NEPA 單藥(不含地塞米松)是否能有效地預防這些患者的CINV［61］。患者從預處理化療方案給藥的首日開始隔日口服一粒NEPA 膠囊。止吐方案不含有地塞米松是因為地塞米松的免疫抑制作用可增加免疫功能已受損人群發生嚴重感染的風險。在70 例入組患者中,全程(第1～8 天)、急性期(第1～6 天)和延遲期(第7～8 天)的完全緩解率分別為87%、89%、99%。口服NEPA 也能有效控制惡心, 每日無惡心率為65%。尤其是, 隔日一次口服NEPA 方案的耐受性良好, 僅報告了1 例與口服NEPA 相關的不良事件(便秘)。由于地塞米松會進一步抑制這些患者的免疫功能, 因此未將地塞米松納入預防性止吐方案中；因而, 口服NEPA單藥方案對控制CINV 非常有效。有一項研究在進行HCT 并在第1～6 天接受BEAM(卡莫司汀、依托泊苷/阿糖胞苷和美法侖)預處理化療的43 例患者中評價了多日NEPA 方案［62,63］。患者在預處理的第1、3、6 天口服1 粒NEPA 膠囊, 同時在第1～6 天服用地塞米松。42 例患者完成研究, 其中13 例(31%)患者實現完全緩解(定義為無嘔吐、輕度至中度惡心且無需挽救治療)；急性期(第1～6 天)和延遲期(第7～11 天)的嘔吐控制率分別為100%、81%。25 例(60%)患者出現顯著緩解(顯著緩解定義為僅有1 天發生1～2 次嘔吐并伴有任何程度的惡心；或無嘔吐伴有重度惡心)。與口服NEPA 治療相關的最常見的不良事件包括便秘(56%)、腹瀉(42%)和腹痛(37%)。

這些研究結果表明, 單次或多次口服NEPA 可有效預防多日化療的CINV。口服NEPA 單藥治療的結局表明在免疫功能受損人群中, 不使用地塞米松可能有助于改善止吐方案的耐受性。初步臨床經驗表明口服NEPA 方案可提供靈活的給藥方案, 可根據特定的多日化療方案進行調整。

5. 2. 3. 3 口服NEPA 方案中節省地塞米松劑量 盡管NEPA 與地塞米松聯合給藥, 但正如Di Renzo［61］研究所示, 口服NEPA 單藥治療也能預防CINV。這種單藥預防CINV 的意義重大, 因為盡管地塞米松在CINV 管理具有不可或缺的作用, 但地塞米松即使短期使用也會引起副作用。有一項研究發現, 基于醫生判斷為預防延遲期CINV, 在開始MEC 化療前給予患者10 或20 mg地塞米松, 這些患者會出現失眠、胃腸道癥狀、激越、食欲增加、體重升高、皮疹等事件［64］。此外, 地塞米松減量方案也可能有助于解決多藥止吐方案給患者帶來的額外負擔。

多個研究調查了是否降低地塞米松給藥頻率和總劑量能在激素降低毒性的同時而不影響止吐療效。一項研究分析納入了7 項在HEC 和MEC 患者中開展的隨機對照試驗數據, 共有659 例和649 例患者分別接受1 d 或3 d 的地塞米松治療, 分析顯示兩種地塞米松方案具有相似的安全性特征和相當的CINV 控制效果［65］。另一項研究分析僅納入了在MEC 或含AC 化療背景下開展的研究, 共包括1970 例患者, 結果證實帕洛諾司瓊聯合1 d 對比3 d 的地塞米松的止吐方案提供相似的CINV 預防療效, 包括對延遲性惡心的預防［66］。基于該結果, 在新冠疫情期間, ESMO 建議所有化療患者使用地塞米松時, 應僅限于第1 天, 并應減量使用［67］。一項臨床Ⅲ期非劣效性研究在接受含順鉑化療的肺癌患者中評價了口服NEPA 聯合地塞米松減量的止吐方案［68］。共有228 例患者在化療前接受了單次口服NEPA 和地塞米松(12 mg, 第1 天), 然后隨機分組(1∶1∶1), 進入不含地塞米松組(第2～4 天, DEX1)或4 mg 地塞米松治療組(第2～3 天, DEX3), 1 次/d,或按指南建議接受4 mg 地塞米松治療組(第2～4 天,DEX4), 2 次/d。兩個地塞米松減量組(DEX1 和DEX3)的全程完全緩解率76%非劣效于指南建議組的75%。治療組間與地塞米松相關的不良事件嚴重程度差異不具有臨床意義。同樣, 在既往一項Ⅲ期對接受HEC 化療(順鉑或AC)的患者給予阿瑞匹坦聯合地塞米松減量方案的研究中［69］, 使用阿瑞匹坦/福沙匹坦+帕洛諾司瓊+僅第1 天給予地塞米松方案預防CINV 的全程完全緩解率(47%)非劣效于第1～3 天都給予地塞米松的標準方案(44%)。按化療方案分析時, 在接受含AC 方案化療的患者中, 采用僅第1 天給予地塞米松的方案進行預防性治療時, 全程完全緩解率也非劣效于3 d 地塞米松治療方案；但在接受順鉑化療的患者中未得到類似結果。因此, HEC 患者預防性使用含NK1RA的方案(即NK1RA+5-HT3RA+地塞米松)時, 第2 天和第3 天可以停用地塞米松。Celio 等［68］開展的研究提供了在順鉑化療中使用地塞米松減量方案進行止吐預防的初步證據。該研究表明, 口服NEPA 單藥治療能有效預防CINV。口服NEPA 聯合減量地塞米松的簡化止吐方案可以作為發生過地塞米松相關不良事件的脆弱患者、伴有某些合并癥(如糖尿病)的患者, 或在家中易于不依從隨訪治療的患者(如老年人, 無家人/護理人員支持的患者)的替代選擇。

5. 3 預防CINV：口服NEPA VS 阿瑞匹坦方案 對口服NEPA 聯合地塞米松方案與基于其他NK1RA 的止吐方案進行了比較［37,41,42,44,70］。見表8。在上述支持HEC 化療中使用口服NEPA 的Ⅲ期研究中, 對接受順鉑的化療初治患者單次口服NEPA 與3 d 阿瑞匹坦+格拉司瓊方案進行了直接比較；在第1～4 天, 兩組患者同時也接受了地塞米松［44］。在全程完全緩解率上,口服NEPA 組(n=412)非劣效于阿瑞匹坦+格拉司瓊組治療(n=416), 完全緩解率分別為74%、72%。有顯著差異的是, 與阿瑞匹坦+格拉司瓊組的患者相比, 更多口服NEPA 的患者在延遲期和全程階段不需要挽救治療。在5 d 的研究期內, 阿瑞匹坦+格拉司瓊組報告每日發生CINV 事件(定義為發生嘔吐和/或使用挽救治療)的患者比例保持穩定為13%～15%, 而口服NEPA 組報告每日發生CINV 事件的患者比例從第1 天的16%,逐步下降至第5 天的8%；一項探索性分析顯示, 第5 天兩組間的差異具有顯著的統計學意義［口服NEPA組為8%, 阿瑞匹坦+格拉司瓊組為14%(P=0.0063)］。兩組間的不良事件發生率和嚴重程度均相似。

表8 口服NEPA 和阿瑞匹坦方案的止吐作用總結(%)

對注冊研究中接受含順鉑HEC 化療的患者單次口服NEPA 方案(n=621)和使用3 d 阿瑞匹坦方案(n=576)的數據進行了回顧性的匯總分析［70］。兩種方案在急性期的完全防護(complete proection)、完全緩解和無顯著惡心(NSN)方面的療效相似。相反, 對于延遲期的上述3 個療效終點以及全程階段的無明顯惡心率, 口服NEPA 顯著更有效。此外, 口服NEPA 組患者在第3～5 天發生爆發性CINV 的比例顯著更低。口服NEPA 組里有405 例患者、阿瑞匹坦組里有353 例患者接受了高劑量順鉑(≥70 mg/m2)化療［71］。總體而言, 兩個高劑量順鉑亞組人群在所有終點的止吐療效均低于總體人群, 且這種下降在接受阿瑞匹坦止吐預防的患者中顯得更顯著。高劑量順鉑亞組的口服NEPA 相比于阿瑞匹坦在延遲期的獲益優勢要比總體人群更大。此外,口服NEPA 組全程階段的完全防護率和無顯著惡心率均顯著高于阿瑞匹坦組。

近期在法國開展了一項實效性、隨機、前瞻性真實世界研究, Zelek 等［37］比較單次口服NEPA 止吐方案與標準的3 d 阿瑞匹坦止吐方案。該研究入組了接受AC 和各種MEC 方案的患者, 并按照化療方案進行了分層隨機化。與口服NEPA 關鍵試驗不同, 本研究對接受AC 和MEC 方案的患者可進行獨立評估分析,而按當地監管機構要求開展的口服NEPA 關鍵試驗接受AC 和MEC 方案的患者是混在一起分析的。NEPA組所有患者［100%(187/187)］都接受了口服NEPA［89%(165/186)］的阿瑞匹坦組患者完成了3 劑阿瑞匹坦給藥。第1天, 兩組大部分患者都使用了糖皮質激素；但第2 天和第3 天, 使用糖皮質激素的患者降至大約1/2, 第4 天, 只有1/3 的患者使用了糖皮質激素。口服一粒NEPA 方案非劣效于3 d 阿瑞匹坦方案在總體人群的全程完全緩解率上得到證實(口服NEPA 組為65%, 阿瑞匹坦組為54%)；與阿瑞匹坦組相比, 口服NEPA 組在急性期和延遲期的完全緩解率分別增加了7%、4%。此外, 口服NEPA 組患者在所有觀察期內的無嘔吐、不需要挽救治療和無明顯惡心率也在數值上高于阿瑞匹坦組。按化療方案進行分析時, 接受AC 和MEC 化療方案的口服NEPA 患者的急性期、延遲期和全程完全緩解率均較高；差異最明顯的是MEC 亞組中口服NEPA 患者的全程完全緩解率增加了13%。值得注意的是, 與阿瑞匹坦相比, AC 組中13%的患者在口服NEPA 的延遲期和總體的惡心程度較低。最后, 兩組的不良事件和治療中出現的不良事件發生率及模式相似。

這些研究表明單次口服NEPA 非劣效于3 d 阿瑞匹坦方案, 并提示口服NEPA 可能對延遲期每日CINV提供更好的保護和控制。這些研究也表明在真實世界,口服一粒NEPA 膠囊的依從性優于3 d 阿瑞匹坦方案。

5. 4 NEPA 用于未滿足的醫療需求：惡心控制 盡管現有的止吐藥和聯合止吐方案能有效預防化療引起的嘔吐, 但惡心控制仍然是一個臨床挑戰, 尤其是延遲期的惡心控制。在臨床試驗中, 口服NEPA+地塞米松方案是唯一的含NK1RA 的止吐方案被證明其惡心控制效果始終優于5-HT3RA+地塞米松方案［40-42,44,46-51］。見表5。對含順鉑或AC 化療, 口服NEPA 對延遲期和全程的惡心控制顯著優效于帕洛諾司瓊［40,42］；對非AC 的HEC 和MEC 化療, 口服NEPA 對延遲期和全程的惡心控制在數值上要優于阿瑞匹坦方案［41,44］。上述在順鉑化療中比較口服NEPA 和阿瑞匹坦方案的Ⅲ期研究的事后匯總分析［70］, 顯示口服NEPA 在延遲期和全程無明顯惡心率和化療后3～5 d 的爆發性惡心的獲益上要顯著高于阿瑞匹坦［70］。值得注意的是, 上述兩種止吐方案之間的差異在接受高劑量順鉑的亞組人群中(≥70 mg/m2；口服NEPA 組, n=405；阿瑞匹坦組,n=353)更為明顯［71］。此外, 口服NEPA 對惡心的控制作用能持續多個化療周期。在4 個周期的AC 化療中,口服NEPA 對惡心控制率始終高于帕洛諾司瓊, 口服NEPA 組全程無明顯惡心率達到75%～80%, 口服帕洛諾司瓊組為69%～75%。盡管是探索性分析, 但每個周期的治療組間差異均具有統計學意義［72］。在6 個周期非AC HEC 或MEC 化療中, 口服NEPA 組的全程無顯著惡心率也比阿瑞匹坦方案具有數值優勢［41,72］。在接受順鉑化療的患者中, NEPA 靜脈和口服制劑控制惡心的療效相似, 任何級別惡心的發生率分別為10%、7%［45］；在4 個AC 化療周期中也觀察到相似的結果［47］。

在日常臨床環境下開展的研究證明口服NEPA 預防惡心的療效與臨床試驗結果相似［40-42,44,46-51］。見表5。隨機試驗和真實世界研究在惡心控制方面存在差異, 這些差異可能反映了患者的特征差異。與臨床試驗的入組人群不同, 觀察性研究納入的是非初治化療患者, 這些患者可能在既往治療中發生過惡心, 且更多的患者會有合并癥［51］。在這僅有的真實世界環境下直接比較口服NEPA 與阿瑞匹坦方案的研究中, 口服NEPA 方案與3 d 阿瑞匹坦方案在急性期、延遲期和全程無明顯惡心率上至少是一樣有效［37］。這表明與其他NK1RA 相比, 口服NEPA 在日常臨床實踐中能維持其對惡心的控制作用。

5. 5 NEPA 對患者生活質量的影響 CINV 對患者生活質量帶來的負面影響可能會阻礙患者完成既定的化療方案［5,6］。因此, 能改善生活質量的治療策略對優化癌癥患者管理至關重要。一些NEPA 的臨床試驗也對生活質量終點進行了評價［40,44,46,47,50,51］。見表9。對AC 化療患者, 報告日常生活活動未受到惡心、嘔吐影響或惡心嘔吐共同影響的口服NEPA 患者比例顯著高于接受帕洛諾司瓊的患者［40］。對順鉑化療的患者, 無論是急性期還是延遲期, 口服NEPA 組報告日常生活未受到惡心、嘔吐影響或惡心嘔吐共同影響的患者比例高于含阿瑞匹坦方案［44］, 延遲期惡心未對日常生活影響的評估, 組間差異具有統計學意義。值得注意的是, NEPA 口服和注射兩種劑型能給接受一個或兩個AC 化療周期的乳腺癌患者帶來類似的生活質量獲益［47］。評估口服NEPA 治療期間的生活質量是大型觀察性真實世界研究AkyPRO 的主要臨床終點［51］。在第1 個化療周期, 大部分接受HEC 和MEC 化療的患者報告嘔吐對其日常生活沒有影響, 約1/2 患者報告惡心對日常生活沒有影響, 約2/3 的患者報告惡心嘔吐對日常生活量沒有影響。在后續化療周期中, 嘔吐對生活質量的影響保持穩定, 而惡心對生活質量的影響略有增加。乳腺癌患者亞組分析顯示, 在第1 個化療周期中報告嘔吐、惡心和惡心+嘔吐對其日常生活沒有影響的比列分別為84%、53%、64%, 第2、3 個化療周期的比例略有增加［50］。在加拿大HEC 患者中開展的EVOLVE 研究顯示, 在第1 個周期口服NEPA 止吐藥期間, 報告嘔吐和惡心對其日常生活沒有影響的患者比例分別為79%、50%［46］。在第1 個化療周期報告惡心+嘔吐對其日常生活沒有影響的患者比例為58%,這個比例在第2、3、4 個化療周期分別增加至66%、71%、77%。這些研究表明臨床試驗中口服NEPA 對生活質量的有益作用在真實世界臨床實踐得到驗證。

表9 預防性使用NEPA 止吐治療的患者生活質量(%)

6 口服NEPA 在真實世界的應用及指南依從性

與不依從止吐指南相比, 止吐方案依從指南總能改善HEC、AC 和MEC 化療方案的CINV 管理［24,26］。日常臨床實踐中影響指南依從性的因素包括醫師是否能開具與指南一致的止吐處方, 患者是否能尊醫囑使用這些止吐藥, 以及止吐藥本身的安全耐受性［28,30,31］。因給藥是在密切監督下進行的, 臨床試驗中預防止吐方案與指南保持一致通常不是一個問題, 但對CINV 控制效果在真實世界研究中就變得很明顯。降低止吐方案的復雜性, 包括減少給藥次數和簡化治療計劃, 可能是確保依從指南推薦處方和遵從醫囑的關鍵。含NK1RA 止吐藥的給藥方案概述見圖1。因此, 能夠減少給藥次數并盡可能減少患者在家中繼續使用止吐藥的三藥聯用方案將是有益的。

圖1 含NK1 RA 止吐方案的給藥計劃

奈妥匹坦的半衰期(96 h)比阿瑞匹坦(9～13 h)的更長, 這樣每個化療周期的第1 天只需單次口服NEPA即可預防整個致吐風險期。相反, 阿瑞匹坦需要連續使用3 d。口服NEPA 的更便捷給藥方案在日常臨床實踐中給AC 和MEC 患者帶來比阿瑞匹坦方案更高的治療依從性［37］。單次口服NEPA 可以同時給予NK1和5-HT3RA 兩種藥物；而采用阿瑞匹坦或羅拉匹坦方案時, 5-HT3RA 需要分開給藥, 而且給藥次數要取決于選用的具體藥物。關于糖皮質激素的給藥次數, 由于奈妥匹坦和阿瑞匹坦都會抑制細胞色素P450 3A4 酶(CYP3A4)的活性, 而地塞米松主要由CYP3A4 酶代謝。因此與這些藥物聯合使用時, 地塞米松劑量需要降低。在日常臨床實踐中, 僅三分之一的患者能堅持使用4 d的地塞米松［37］。口服NEPA 聯合地塞米松減量方案僅需要患者在化療當天單次口服NEPA 外加給予地塞米松, 12 mg/次, 其止吐效果與連續給予4 d 的地塞米松的方案相似［68］。因此, 在化療當天單次口服NEPA 和一次地塞米松就可以有效控制CINV。該簡化方案在臨床實踐中HEC 患者的應用有待進一步分析。關于藥物治療耐受性方面, 使用較少的藥物與較少的給藥次數相結合可減少藥物-藥物相互作用和治療相關不良事件的機會。值得注意的是, 奈妥匹坦和帕洛諾司瓊之間無顯著的藥物-藥物相互作用, 且兩種藥物有互補的藥理學特征［73］。此外, 減少地塞米松劑量可有助于提高虛弱患者和可能不適合糖皮質激素治療的已有疾病的患者的耐受性［64,67］。因此, NEPA 止吐方案給藥簡便、靈活, 有助于提高真實世界對止吐指南建議的依從性。

7 結論

本篇綜述概述了NEPA 在臨床實踐中的應用, 討論了NEPA 在隨機對照試驗和真實世界環境中的潛在獲益。藥物獲批后, 監管機構越來越多地要求開展在日常實踐環境下的研究, 以提供藥物相對療效和耐受性方面的縱向數據, 包括藥物對醫療資源利用、醫療成本、藥物經濟學和患者報告結局的影響。除此之外,非干預性研究對臨床醫生也具有重要意義。這些研究可以提供止吐藥的療效和安全性的真實世界證據, 因為非干預性研究納入的患者具有不同的基線特征和臨床狀況, 往往更能代表整個患者群體。此外, 這些研究不遵循臨床試驗中的嚴格給藥方案, 從而可以收集患者用藥依從性方面的信息。因日常環境會出現超出產品說明書規定的適應證和用藥方法的情況, 告知臨床醫生、患者和政策制定者關于當前使用口服NEPA 及其止吐預防獲益的真實世界數據就顯得至關重要。

在日常臨床實踐中按照產品說明書規定的適應癥和給藥方案使用時, 口服NEPA 對患者的安全和生活質量的影響與關鍵臨床試驗中描述的數據一致［46,49-51］, 且患者對口服NEPA 治療的依從性也高［37］。

患者安全和改善生活質量的日常用藥經驗突顯口服NEPA 可適用于有CINV 風險的整個患者人群；這些結局可能與口服NEPA 的良好耐受性和治療依從性有關。對超出口服NEPA 說明書用藥的情況也進行了評價。對于既往曾使用5HT3RA+地塞米松止吐方案預防各類化療方案CINV 而失敗的患者, 口服NEPA 聯合地塞米松能有效控制其CINV［55,56］。此外, 也探索了單次和多次給藥口服NEPA 預防為準備進行HCT 而進行多日高劑量化療預處理患者的CINV［60-62］。對該化療人群,多次口服NEPA 顯示良好的耐受性和較高的止吐療效。相比之下, 只在化療當天單次口服NEPA 和地塞米松與標準的4 d 地塞米松方案具有相似的止吐療效。盡管這些研究的樣本量有限, 但令人鼓舞的結果支持進一步研究NEPA 用于各種日常臨床實踐環境。最后,口服NEPA 在全程完全緩解率上一直顯示非劣效于阿瑞匹坦方案, 但在延遲期和全程各種止吐療效終點的控制上要更好［37,44,70,71］。總之, 真實世界數據支持口服NEPA 用于臨床開發中考察的各種臨床環境, 證實了其在日常臨床實踐中的療效和安全性, 及給患者生活質量和治療依從性帶來的獲益。此外, 口服NEPA在其他臨床環境中止吐預防的結果尚佳, 有可能為擴大NEPA 應用范圍提供支持。

作者貢獻：所有作者參與了論文撰寫, 審閱并批準了論文終稿。

同意發表日期：不適用。

基金資助：Helsinn Healthcare SA(瑞士盧加諾)提供了編輯支持和醫學寫作協助經費。

利益沖突：Matti Aapro 擔任Eisai、Helsinn、Merck、Mundipharma、Roche 和Tesaro 公 司 顧 問, 獲 得 了Eisai、Helsinn、Merck、Mundipharma、Roche 和Tesaro 提 供 的 酬 金, 并 獲 得Helsinn、Merck、Roche 和Tesaro 資 助。Karin Jordan 擔 任MSD、Amgen、Hexal、Riemser、Helsinn、Voluntis、Pfizer、Pommemed、art tempi、AstraZeneca、Takeda、Mundipharma 和Onko Update 顧 問 委 員 會 成員, 并獲得了這些公司提供的演講酬金。Florian Scotté 擔任Roche、Amgen、Tesaro、Vifor、MSD、Pierre Fabre Oncology、LEO Pharma、Sanofi、Helsinn 和Pfizer 顧問委員會成員或代言人。Luigi Celio 獲得了Italfarmaco SpA 和Kyowa Kirin 提供的咨詢費。Meinolf Karthaus 曾擔任Helsinn Healthcare 和Riemser Pharma 顧問委員會成員, 獲得過Helsinn Healthcare and Riemser Pharma 提供的旅行經費。Eric Roeland擔 任Mitobridge Inc.、Asahi Kasei Pharmaceuticals、DRG Consulting、Napo Pharmaceuticals、American Imaging Management、Immuneering Corporation 和prIME Oncology 公司顧問。此外, 他還擔任Heron Pharmaceuticals、Vector Oncology 和Helsinn Pharmaceuticals 的 顧 問委員會成員, 也是Oragenics、Galera Pharmaceuticals 和Enzychem Lifesciences Pharmaceutical Company 數據安全監查委員會成員。

致謝：作者感謝參加研究的各研究中心志愿者、研究者和研究團隊。感謝Aptitude Health(荷蘭海牙)的 Iratxe Abarrategui Ph.D.CMPP 提供了編輯和醫學寫作協助, Helsinn Healthcare SA 提供了編輯和協助經費。作者對本論文所有內容和編輯決定負全責。Helsinn Healthcare SA 的Carole Terrasanta MSc 和Helsinn Healthcare SA 也參與了論文撰寫、審查和批準。