高頻重復經顱磁刺激對腦梗死吞咽功能障礙的影響及相關機制研究

林廣勇 葉慧敏 黎月桃 宋琴琴

吞咽功能障礙是急性期腦梗死患者的常見合并癥,可導致吸入性肺炎、營養不良、脫水等各種臨床癥狀,其發病率約為25%～45%［1］。即使經過積極治療, 仍有11%～50%的患者遺留不同程度的吞咽功能障礙［2］。因此, 吞咽功能障礙的早期干預和治療對患者的預后有重要影響。相較于傳統吞咽治療技術, 重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS) 可直接作用于大腦皮層, 改變皮層神經細胞的動作電位,被認為是潛在有效的治療方法。功能性核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)是觀察腦功能網絡變化的影像學研究手段, 可通過計算低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)值的大小來反映局部神經元自發活動水平強弱。本研究觀察高頻rTMS 治療對早期腦梗死伴吞咽功能障礙患者的臨床療效, 并采用fMRI探索其潛在的康復機制。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 納入標準：①符合2014 年中國急性缺血性腦卒中診治中腦梗死診斷標準, 經影像學檢查明確為首次發病, 病灶在右側大腦半球；②病程＜3 個月；③年齡＞40 歲；④具有吞咽功能障礙, 洼田飲水試驗2～5 級；⑤無認知功能障礙, 經模擬測試驗證可配合研究；⑥肢體功能障礙較輕；⑦自愿參與研究者, 并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他造成吞咽困難的疾病；②存在經顱磁刺激治療禁忌；③存在磁共振成像(MRI)檢查禁忌證；④不能配合完成治療及檢查者。

選取2021 年1 月～2022 年11 月于本院康復科與神經內科住院的19 例急性期腦梗死伴吞咽功能障礙患者, 中途脫落5 例, 剔除fMRI 匹配不良4 例, 最終10 例完成研究。選取同期在醫院體檢的健康志愿者11 例的靜息態MRI 圖像作為對照, 設為健康人組, 患者年齡42～67 歲, 平均年齡(55.36±7.69)歲。本研究經佛山市第二人民醫院醫學倫理委員會審核通過(批準文號：KJ2020022)。

1. 2 治療方法 高頻rTMS 治療：使用武漢依瑞德公司生產的型號為CCY-I 型的經顱磁刺激儀。采用“8”字線圈進行刺激。治療部位選擇患側大腦半球吞咽皮層中樞(即下頜舌骨肌群的大腦皮質運動代表區, 參考10/20 國際腦電圖標準電極放置方法定位)。采用5 Hz的高頻刺激, 刺激時間2 s, 間歇時間10 s, 總刺激時間20 min, 共1000 個脈沖。1 次/d, 每周治療6 d。

1. 3 吞咽功能評定方法 于治療前和治療2 周后, 采取標準吞咽功能評價量表(standardized swallowing assessment, SSA)及視頻透視吞咽功能檢查(videofluoroscopic swallowing study, VFSS)對患者的吞咽功能進行評定。

SSA 評分［3］：①臨床檢查, 包括意識、頭與軀干的控制、呼吸、唇的閉合、軟腭運動、喉功能、咽反射和自主咳嗽, 總分8～23 分；②吞咽5 ml 水3 次, 觀察有無喉運動、重復吞咽、吞咽時喘鳴及吞咽后喉功能等情況, 總分5～11 分；③如上述無異常, 讓患者吞咽60 ml 水, 觀察吞咽需要的時間、有無咳嗽等, 總分5～12 分。該量表的最低分為18 分, 最高分為46 分,分數越高, 說明吞咽功能越差。

VFSS 評分［4］：根據患者吞咽時口腔期和咽期吞咽情況及誤吸程度進行吞咽障礙程度評定, 10 分為正常, 7～9 分為輕度異常, 2～6 分為中度異常, 0～1 分為重度異常。

1. 4 fMRI 檢查及數據處理 患者于治療前及治療2 周后進行靜息態fMRI 檢查。采用美國通用(GE Discovery MR750W 3.0T)3.0T 的磁共振掃描成像系統。采用3D-T1 加權梯度回波序列掃描結構像數據,具體參數：重復時間(TR)=2000 ms, 回波時間(TE)=2.93 ms, 反轉時間(TI)=900 ms, 翻轉角=9°, 視野(FOV)240 mm×240 mm, 矩陣大小=64×64, 掃描層厚=5 mm,體素大小=3.5 mm×3.5 mm×4.0 mm, 層數=28 層。功能像掃描采用EPI BOLD 掃描采集靜息態功能像數據,具體參數為：TR=2000 ms, TE=21 ms, 翻轉角=78°,FOV 240 mm×240 mm, 矩陣大小=64×64, 掃描層厚=5 mm, 體素大小=3.5 mm×3.5 mm×4.0 mm, 層數=28 層。應用Matlab2016 平臺結合restplus、dapbi 軟件對數據進行處理。數據處理步驟包括：時間校正、頭動校正、空間標準化及空間平滑等。剔除頭動參數過大(＞3 mm 或者3°)、配準不良的數據。本研究將患側半球的中央前回、輔助運動區為感興趣區(region of interest, ROI)。

1. 5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 組內治療前后比較采用配對樣本t 檢驗。使用SPM12 軟件對兩組處理后的標準化的ALFF 圖像進行比較。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 病例組患者治療前后吞咽功能比較 治療后,病例組患者的SSA 評分為(20.60±2.20)分, 低于治療前的(24.70±2.93)分, 差異有統計學意義(t=3.539,P=0.002＜0.05)。治療后, 病例組患者的VFSS 評分為(8.20±0.60)分, 高于治療前的(7.10±0.83)分, 差異有統計學意義(t=3.396, P=0.003＜0.05)。病例組臨床資料見表1。

表1 10 例患者的臨床資料

2. 2 病例組治療前后與健康人組ALFF 比較 治療前與健康人組比較, 病例組患側中央前回、輔助運動區的ALFF 降低, 差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后,病例組患側中央前回、輔助運動區的ALFF 較治療前增強, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2, 圖1。

圖1 病例組治療前后與健康人組中央前回、輔助運動區的ALFF 比較

表2 病例組與健康人組ALFF 差異

3 討論

吞咽受皮質及皮質下區域神經網絡調控, 是一項復雜的、高度協調的生理活動。吞咽功能障礙在急性期腦梗死患者中有較高的發病率, 其嚴重程度與病死率、致殘率的增長呈正相關［5-8］。有研究發現, 腦卒中發生后大腦會自發性產生不同水平的神經環路重組(即腦的可塑性), 以促進損傷功能的恢復［9］。現階段, 常規的吞咽治療方式以改善外周吞咽器官功能為主, 缺乏對大腦神經組織的直接刺激效應。rTMS是近年來在臨床治療中應用較為廣泛的神經調控技術。高頻rTMS 是指刺激頻率＞3 Hz 的rTMS 刺激, 可誘導突觸傳遞功能的長時程興奮, 引起大腦皮質興奮性升高［10］。在本研究中, 采用5 Hz 高頻rTMS 刺激患側大腦半球下頜舌骨肌群的大腦皮質運動代表區。治療后, 病例組患者的SSA 評分為(20.60±2.20)分,低于治療前的(24.70±2.93)分, 差異有統計學意義(t=3.539, P=0.002＜0.05)。治療后, 病例組患者的VFSS評分為(8.20±0.60)分, 高于治療前的(7.10±0.83)分,差異有統計學意義(t=3.396, P=0.003＜0.05)。提示高頻rTMS 在急性期腦梗死患者中有較好的臨床療效, 與Park 等［11］、陳栩鋌等［12］的臨床觀察結果相近。

fMRI 基于神經元功能活動對局部氧耗量及腦血流影響程度, 通過檢測血流信號的變化, 從而定位于被激活的神經元區域, 用圖像的形式呈現出抽象的大腦功能活動, 是腦功能研究領域常用的方法之一。ALFF是靜息態fMRI 的常用分析方法, 通過計算每個體素的ALFF 大小來反映局部腦區自發活動的強弱［13］。ALFF值降低提示局部腦區神經元自發活動減弱, 而ALFF 值升高則反映腦功能的自發活動增強。鑒于吞咽活動涉及雙側大腦半球前額葉、初級運動感覺區、基底神經節、島葉、腦干、小腦等眾多腦功能區, 每個腦區逐一比較難度較大, 且考慮rTMS 刺激多選取大腦皮層區作為治療靶點, 故在本研究中選取與吞咽活動執行關聯緊密的中央前回、輔助運動區作為ROI 腦區。對比腦梗死伴吞咽功能障礙患者與健康志愿者的ALFF 值的差異發現, 腦梗死吞咽功能障礙發生后患側中央前回、輔助運動區的ALFF 值降低, 提示吞咽功能障礙發生時患側大腦運動皮層神經元自發活動減弱。治療后, 病例組患側中央前回、輔助運動區的ALFF 值升高,表明腦功能的代償效應增強, 提示5 Hz 高頻rTMS 作用于患側大腦半球下頜舌骨肌皮層代表區可增加患側大腦半球中央前回、輔助運動區的皮層興奮性, 這可能是高頻rTMS 潛在的康復作用機制。

中央前回是高級運動皮質中樞, 是吞咽活動的重要控制區, 主要負責吞咽活動的運動執行。患側大腦半球中央前回ALFF 值降低是吞咽障礙的發生機制之一, 其降低程度與吞咽障礙程度呈正相關［14］。輔助運動區位于中央前回內側上方, 其功能是參與順序運動計劃的執行。初級感覺運動區、輔助運動區在吞咽活動時廣泛激活, 被認為在吞咽神經網絡調控中起重要作用［15］。有研究發現, 卒中早期吞咽功能障礙患者的吞咽皮質興奮性降低, 而隨著卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能改善, 大腦皮質區的運動誘發電位波幅增加,皮質興奮性升高［16,17］, 提示卒中后吞咽功能的恢復與大腦吞咽皮質區的興奮程度關系密切, 與本研究結果相近。

綜上所述, 5 Hz 高頻rTMS 作用于患側大腦半球下頜舌骨肌皮層代表區, 可有效改善早期腦梗死患者吞咽功能, 潛在的康復機制可能與調節了中央前回、輔助運動區等大腦皮質的興奮性相關。本研究也存在一些局限性。受限于樣本量, 未對特定梗死部位進行分類對比, 未對口腔期/咽期吞咽障礙進行分層比較。此外, 僅采用ALFF 值作為fMRI 圖像分析指標, 未結合種子點分析法, 未加入運動誘發電位等檢查措施。未來將針對以上內容繼續探索, 完善rTMS 的臨床應用的理論依據。