老年人抑郁和認(rèn)知功能縱向關(guān)聯(lián)的研究進展

黃薇薇,王曉穎,韓耀風(fēng)

廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生經(jīng)濟與政策研究中心 廈門 361100

隨著我國人口老齡化程度的加重,老年人的心理健康問題日益突出。抑郁和認(rèn)知功能障礙是老年人最常見的心理健康問題[1],二者常常同時發(fā)生[2-3],導(dǎo)致一系列不良健康結(jié)局,嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[4-7]。鑒于老年人抑郁和認(rèn)知功能障礙的高患病率、共病性及危害性,國內(nèi)外眾多學(xué)者圍繞兩者的關(guān)聯(lián)展開了一系列研究。橫斷面和隨訪研究結(jié)果均顯示老年人抑郁狀態(tài)與認(rèn)知功能有關(guān)聯(lián)[8-9],抑郁是認(rèn)知功能障礙的預(yù)測因素[9],認(rèn)知功能障礙也可能是抑郁的危險因素[8]。研究[10-11]表明老年人抑郁狀態(tài)和認(rèn)知功能均隨時間而動態(tài)變化,二者存在縱向關(guān)聯(lián)。基于縱向數(shù)據(jù)的研究可以更好地捕捉這種動態(tài)變化過程,揭示健康狀態(tài)的增長規(guī)律,在因果關(guān)系推斷方面優(yōu)于橫斷面和隨訪研究。

縱向數(shù)據(jù)是指按時間順序?qū)€體進行重復(fù)測量得到的資料,其最大的特點就是同一對象的多次觀測之間有相關(guān)傾向。此外,縱向數(shù)據(jù)變量多,維度高,數(shù)據(jù)分布較難呈正態(tài)性;反應(yīng)變量類型多樣,有連續(xù)型變量,也有離散型變量;數(shù)據(jù)往往不均衡。如何處理和分析這些數(shù)據(jù)是一個重難點,若不顧縱向數(shù)據(jù)的這些特點以及特定方法的適用條件,會導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生一定的偏性,有時甚至得出相悖的結(jié)論。因此,本文以統(tǒng)計學(xué)建模方法為主線,闡述國內(nèi)外老年人抑郁和認(rèn)知功能縱向關(guān)聯(lián)的研究進展,為深入探索二者的關(guān)聯(lián)提供依據(jù),也為進行性發(fā)展健康事件之間的縱向關(guān)聯(lián)研究提供方法學(xué)參考。

1 廣義估計方程

廣義估計方程(generalized estimating equation,GEE)是在廣義線性模型基礎(chǔ)上發(fā)展起來的專門用于處理非獨立的縱向數(shù)據(jù)等重復(fù)測量資料的統(tǒng)計模型[12]。GEE通過作業(yè)相關(guān)矩陣(代表個體內(nèi)不同時點測量值的相關(guān)性)對傳統(tǒng)回歸參數(shù)進行修正,從而突破傳統(tǒng)回歸中數(shù)據(jù)獨立性的限制,獲得穩(wěn)健的參數(shù)估計值[13]。此外,GEE通過不同的聯(lián)接函數(shù)可以接受多種分布的應(yīng)變量,如正態(tài)分布、二項分布和Poisson分布的聯(lián)接函數(shù)分別為identity、logit和log函數(shù)。

在采用GEE探索老年人抑郁與認(rèn)知功能縱向聯(lián)系的研究中,多以認(rèn)知功能得分或者是否患輕度認(rèn)知功能障礙為重復(fù)測量應(yīng)變量,抑郁程度為自變量進行建模。Sugarman等[14]采用GEE對美國≥50歲人群進行分析發(fā)現(xiàn),與抑郁程度較輕者相比,抑郁程度較重者從認(rèn)知功能正常進展為輕度認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險較高。Oh等[15]基于韓國≥45歲中老年人的縱向數(shù)據(jù),按性別分層構(gòu)建GEE,結(jié)果顯示,抑郁是老年男性認(rèn)知功能下降的重要預(yù)測因素,但是在老年女性中抑郁與認(rèn)知功能無關(guān)。但鄭涵[16]關(guān)于歐洲≥50歲人群中的研究僅在女性中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重抑郁癥狀會增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險,而在男性中未發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)。

以上研究均采用GEE探究老年人抑郁與認(rèn)知功能之間的縱向聯(lián)系,考慮了抑郁或認(rèn)知功能縱向多次測量值間的相關(guān)性,研究結(jié)果的準(zhǔn)確度較高,統(tǒng)計量的估計較為穩(wěn)健,不僅能以呈正態(tài)分布的認(rèn)知功能得分為應(yīng)變量,還適用于非正態(tài)分布的結(jié)局變量(如是否患有認(rèn)知功能障礙的二項分布)。GEE的局限性在于分析時主要考慮了固定效應(yīng),只能處理兩水平的資料,未能對隨機效應(yīng)進行深入的分解[17]。

2 線性混合效應(yīng)模型

線性混合效應(yīng)模型(liner mixed effect model,LMEM),又稱隨機系數(shù)模型、多水平模型等,由一般的線性模型拓展而來,適用于分析具有層次結(jié)構(gòu)或嵌套式結(jié)構(gòu)的非獨立性數(shù)據(jù)[18]。對于重復(fù)測量資料,測量的時點(第一水平)嵌套在個體(第二水平)之中。LMEM的主要思想是通過分解估計各水平上的方差(第一水平方差為個體內(nèi)不同時間點之間的變異,第二水平方差為個體之間的變異)來獲得回歸系數(shù)的有效估計,因此也可以處理非獨立縱向數(shù)據(jù)。

LMEM在老年人抑郁與認(rèn)知功能縱向聯(lián)系研究中的應(yīng)用分為兩方面。大部分學(xué)者以認(rèn)知功能量表得分為重復(fù)測量應(yīng)變量,以基線抑郁程度為自變量進行建模。宋艷龍等[19]對中國≥60歲輕度認(rèn)知功能障礙老年人的研究發(fā)現(xiàn),與非抑郁組相比,抑郁組老年人認(rèn)知功能得分隨時間下降的速率更快。Jones等[20]基于美國≥50歲帕金森病患者的4 a隨訪研究發(fā)現(xiàn),基線更嚴(yán)重的抑郁癥狀與處理速度、語言學(xué)習(xí)和記憶力等方面表現(xiàn)較差有關(guān),且具有更嚴(yán)重抑郁癥狀的個體在整體認(rèn)知功能和語言學(xué)習(xí)方面惡化得更快。Zheng等[21]的研究對象是≥50歲英國中老年人,該研究發(fā)現(xiàn)基線抑郁得分每增加一個單位,整體認(rèn)知功能得分、記憶力得分、定向力得分均有不同程度的下降。Ravona-springer等[22]基于以色列≥65歲糖尿病患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn),基線抑郁癥狀僅與基線較差的認(rèn)知功能有關(guān),而與隨訪過程中認(rèn)知功能的變化無關(guān)。另一方面,也有一些學(xué)者將認(rèn)知功能作為自變量分析其與隨訪中抑郁癥狀變化趨勢的關(guān)系。宋秋月等[23]對隨訪4 a的≥60歲美國老年人的分析發(fā)現(xiàn),癡呆、輕度認(rèn)知功能障礙老年人抑郁得分高于正常認(rèn)知老年人,但是不同隨訪時間點老年人的抑郁癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義。陳旺生等[24]基于中國≥65歲社區(qū)老年人的3次隨訪研究結(jié)果顯示,認(rèn)知損害組和非認(rèn)知損害組抑郁癥狀加重的趨勢有差異,認(rèn)知損害組老年人的抑郁癥狀加重的速率更快。

LMEM同時考慮固定效應(yīng)和隨機效應(yīng),彌補了GEE不能估計隨機效應(yīng)的不足,有利于更全面地分析數(shù)據(jù)信息,從而深入探索抑郁和認(rèn)知功能之間的關(guān)系。通過在模型中設(shè)定隨機系數(shù),引入個體特定效應(yīng)來處理個體間異質(zhì)性問題,能夠提供個體水平所代表的潛在總體特征的信息,結(jié)論可推廣到更廣的人群中。由于以正態(tài)性和線性為基礎(chǔ),LMEM不適用于分類結(jié)局變量,如無法對結(jié)局變量為是否患有輕度認(rèn)知功能障礙的資料進行分析,此時需要采用更加復(fù)雜的廣義LMEM;LMEM利用相對簡單的回歸結(jié)構(gòu)來分析抑郁與認(rèn)知功能之間的關(guān)系,無法探究兩者之間存在的間接關(guān)聯(lián)及潛在因子[25-26]。

3 潛變量增長曲線模型

潛變量增長曲線模型(latent growth curve model,LGCM)是一種以結(jié)構(gòu)方程模型為基礎(chǔ)、描述個體隨時間變化趨勢的模型,用不可測量或難以測量的潛變量來描述總體的平均增長趨勢,可以糾正觀測指標(biāo)中的測量誤差;多元LGCM還可以分析多個變量的縱向關(guān)聯(lián)[27]。在LGCM中,通過兩個潛變量因子,即截距和斜率,來反映重復(fù)測量應(yīng)變量的初始水平和變化速度[26]。截距表示個體的基線狀態(tài),描述了第一次測量時總體均值的估計和變異;斜率描述了個體軌跡增長速率的均值和變異。

韓耀風(fēng)等[28]基于我國農(nóng)村≥56歲老年人的認(rèn)知功能重復(fù)測量數(shù)據(jù)構(gòu)建的LGCM發(fā)現(xiàn),老年人的認(rèn)知功能得分在隨訪期間呈下降趨勢,且其基線得分和變化率均存在個體差異;與無抑郁傾向的農(nóng)村老年人相比,有抑郁傾向者基線認(rèn)知功能得分較低,但衰退軌跡較為平緩。Brailean等[29]使用來自阿姆斯特丹的≥65歲老年人的追蹤數(shù)據(jù)構(gòu)建了多元LGCM,結(jié)果顯示,隨著時間推移,老年人抑郁癥狀中的消極情緒和軀體癥狀增加,積極情緒下降,認(rèn)知功能下降,而且抑郁和認(rèn)知功能得分的初始水平和變化率在個體之間存在差異;基線時較差的延遲回憶力預(yù)示著消極情緒會隨著時間的推移急劇增加,隨訪過程中處理速度急劇下降也預(yù)示了抑郁狀態(tài)的軀體癥狀急劇增加;但是該研究結(jié)果并不支持抑郁癥狀可能是認(rèn)知功能下降的危險因素。

LGCM可以較準(zhǔn)確地描述老年人抑郁癥狀和認(rèn)知功能隨時間的變化趨勢[26],分析抑郁癥狀和認(rèn)知功能之間存在的直接和間接因果關(guān)系,也可以方便地分析潛變量間的關(guān)系,這一點是LMEM所不具備的。LGCM不僅可以容納固定協(xié)變量,還可以分析隨時間而變化的時變協(xié)變量,以充分探討協(xié)變量對發(fā)展軌跡的影響。但是,LGCM不適用于定性結(jié)局變量,模型構(gòu)建較復(fù)雜,且存在模型識別及收斂困難的問題[30]。有研究[31]表明老年人抑郁和認(rèn)知功能的變化趨勢存在異質(zhì)性,因此由LGCM所得的平均變化趨勢準(zhǔn)確度欠佳。

4 交叉滯后模型

交叉滯后模型(cross-lagged panel model,CLPM)是利用兩期或以上的追蹤數(shù)據(jù),通過交叉滯后路徑和路徑系數(shù)來探索兩個變量間因果時序關(guān)系的一種統(tǒng)計模型[32]。該模型的特點是估計的路徑系數(shù)具有明確時間順序關(guān)系,為流行病學(xué)“因在前、果在后”的因果推斷原則提供參考;此外,在分析變量間相互預(yù)測作用的時候,該模型有效控制了同一變量前測狀態(tài)對后測的影響。

李崢等[33]利用我國≥60歲老年人的二次隨訪資料構(gòu)建了CLPM,以探索老年人抑郁癥狀與認(rèn)知功能之間的相互預(yù)測關(guān)系。該研究發(fā)現(xiàn)在控制時點1的抑郁程度后,時點1的認(rèn)知功能可以負向預(yù)測時點2的抑郁程度,但控制了時點1認(rèn)知功能的影響后,時點1的抑郁程度對于時點2的認(rèn)知功能不具有預(yù)測意義。Bae[34]利用韓國≥60歲老年群體的3個時間點的重復(fù)測量數(shù)據(jù)建模,結(jié)果顯示,老年人不同時點的抑郁程度和認(rèn)知功能之間具有雙向預(yù)測作用,即較嚴(yán)重的抑郁癥狀與隨后較低的認(rèn)知功能有關(guān),認(rèn)知功能對后續(xù)的抑郁程度有負向影響。Dewitte等[35]對比利時≥65歲癡呆老年人的縱向數(shù)據(jù)進行交叉滯后設(shè)計分析,研究結(jié)果表明老年人抑郁癥狀和認(rèn)知功能之間并不存在相互預(yù)測作用。

通過構(gòu)建CLPM可以同時驗證老年人抑郁和認(rèn)知功能之間的相互預(yù)測作用,能夠?qū)σ蚬P(guān)系做出更細致、更接近真相的推斷[36]。但是,CLPM無法描繪抑郁癥狀和認(rèn)知功能隨時間的動態(tài)變化趨勢;此外該模型未考慮隨機效應(yīng),所以準(zhǔn)確度有限,這個問題可以通過采用帶有隨機效應(yīng)的CLPM來解決[37]。

5 潛變量增長混合模型

對于發(fā)展軌跡存在異質(zhì)性的縱向重復(fù)測量健康事件的資料,可以使用潛變量增長混合模型(latent growth mixture model,LGMM)進行分析。當(dāng)前較常用的兩種擬合LGMM的方法是增長混合模型(growth mixture model,GMM)[38]和組基軌跡模型(group-based trajectory model,GBTM)[31],兩種方法都包含了一個潛在類別變量,代表總體中包含的K個異質(zhì)小組,其應(yīng)變量變化軌跡互不相同。GMM和GBTM的區(qū)別在于前者允許同一組內(nèi)不同個體的軌跡圍繞平均軌跡隨機變化,允許軌跡在同一組內(nèi)有變化,而后者假定同一組內(nèi)不同個體軌跡是固定、非隨機的。

現(xiàn)有研究多以通過LGMM識別出的認(rèn)知功能發(fā)展軌跡為應(yīng)變量,以是否抑郁為自變量,結(jié)合多分類Logistic回歸,探究二者之間的縱向關(guān)系。Zhang等[39]以我國≥45歲的高血壓中老年人為研究對象,分別以認(rèn)知功能中的執(zhí)行力和記憶力重復(fù)評估數(shù)據(jù)構(gòu)建LGMM,識別出老年人執(zhí)行力的3種軌跡(穩(wěn)定、急劇下降和平穩(wěn)下降)和記憶力的2種軌跡(穩(wěn)定和下降);抑郁癥狀較嚴(yán)重的人更有可能屬于執(zhí)行力急劇下降軌跡組;但是抑郁癥狀不影響記憶力軌跡發(fā)展。Lobo等[40]、Yoon等[41]分別基于西班牙老年人和韓國女性老年人的認(rèn)知功能追訪數(shù)據(jù)進行建模,結(jié)果顯示,老年人認(rèn)知功能存在3類異質(zhì)化發(fā)展軌跡,與非抑郁者相比,抑郁者屬于認(rèn)知功能較差軌跡組的可能性較大。此外,一些學(xué)者以抑郁軌跡為自變量,認(rèn)知功能下降速率為應(yīng)變量,分析二者的縱向關(guān)聯(lián)。Formnek等[42]基于歐洲≥50歲老年人數(shù)據(jù),識別出4類不同的抑郁癥狀軌跡(持續(xù)低水平、持續(xù)高水平、癥狀加重和癥狀減輕),結(jié)合LMEM進一步分析發(fā)現(xiàn),認(rèn)知功能下降最快的是抑郁癥狀加重軌跡組而不是持續(xù)高水平抑郁癥狀組,而癥狀減輕組認(rèn)知功能不發(fā)生下降。Zhu等[43]基于美國和英國≥50歲老年人數(shù)據(jù)進行LGMM分析,發(fā)現(xiàn)兩個隊列中的老年人均存在5類抑郁軌跡(無抑郁、輕度癥狀、持續(xù)高水平、癥狀加重和癥狀減輕),與無抑郁軌跡組相比,持續(xù)高水平和癥狀加重軌跡組會經(jīng)歷較快的認(rèn)知功能下降,輕度癥狀軌跡組的認(rèn)知功能也呈現(xiàn)一定的下降趨勢。

LGMM對縱向追蹤數(shù)據(jù)的分析更加科學(xué)、全面,可識別出老年人群中抑郁和認(rèn)知功能的異質(zhì)性發(fā)展軌跡,從而有助于對不同人群采取有針對性的干預(yù)措施。上述基于LGMM的單軌跡分析僅探究抑郁對認(rèn)知功能軌跡的單向影響效應(yīng),或者抑郁的不同發(fā)展軌跡對隨后認(rèn)知功能下降趨勢的單向作用,僅擬合抑郁或認(rèn)知功能其中之一的發(fā)展軌跡,無法體現(xiàn)這兩種心理健康狀態(tài)在縱向過程中的動態(tài)重疊關(guān)系。此外,該模型在建模過程中難以同時滿足低錯分率與具有實際意義的軌跡類別,需要兼顧擬合度指標(biāo)和軌跡的實際意義確定較佳軌跡類別數(shù)[31]。

6 組基雙軌跡模型

組基雙軌跡模型(group-based dual trajectory model,GBDTM)是GBTM的一種拓展[44],它可以對兩個結(jié)局變量的縱向異質(zhì)性發(fā)展軌跡進行聯(lián)合估計,并以條件概率的形式描述兩個變量軌跡間的相互關(guān)聯(lián)程度。GBDTM分析的可以是兩個同時測量的結(jié)局變量(如老年人抑郁和認(rèn)知功能),也可以是在不同時間測量的結(jié)局變量(如兒童時期的身體攻擊性和青少年時期的暴力行為)。

目前老年人抑郁和認(rèn)知功能異質(zhì)性發(fā)展軌跡及其關(guān)聯(lián)的研究主要聚焦國外人群。基于一組美國≥50歲男同性戀人群的縱向追蹤數(shù)據(jù),Armstrong等[45]通過構(gòu)建GBDTM發(fā)現(xiàn),抑郁和認(rèn)知功能均存在3類異質(zhì)性發(fā)展軌跡,且老年人抑郁程度對認(rèn)知功能的下降具有一定的預(yù)測作用:隨著抑郁程度的加重,認(rèn)知功能最差軌跡組的占比增加,提示老年人抑郁程度和認(rèn)知功能水平朝相同方向發(fā)展。Graziane等[46]關(guān)于美國一般老年人群的研究發(fā)現(xiàn),抑郁存在5類發(fā)展軌跡,認(rèn)知功能存在6類軌跡,持續(xù)低水平認(rèn)知功能軌跡組成員在中等程度抑郁軌跡組的占比最高,在重度抑郁軌跡組中的占比卻最低,說明抑郁軌跡與認(rèn)知功能軌跡之間不具有簡單的負向關(guān)聯(lián)關(guān)系。

GBDTM的優(yōu)勢是可以充分利用抑郁和認(rèn)知功能的重復(fù)測量數(shù)據(jù),以概率形式而非簡單的統(tǒng)計量(如比值比、回歸系數(shù)等),來評價抑郁不同軌跡組和認(rèn)知功能不同軌跡組之間的跨組關(guān)聯(lián),不僅可以揭示關(guān)聯(lián)的平均趨勢,還可以體現(xiàn)關(guān)聯(lián)的個體差異,為縱向關(guān)聯(lián)模式研究提供了更為詳細和多樣的信息[31]。同LGMM一樣,GBDTM也具有產(chǎn)生錯誤分類的風(fēng)險。

7 小結(jié)與展望

本文基于常見的幾種縱向重復(fù)測量數(shù)據(jù)建模方法,對老年人抑郁和認(rèn)知功能縱向關(guān)聯(lián)的研究進行了綜述。不同研究的結(jié)果并不一致,差異可能源于樣本的代表性、涵蓋的調(diào)查時期、建模方法及健康測量指標(biāo)等不同。大多數(shù)研究關(guān)注的是老年人抑郁和認(rèn)知功能的平均關(guān)聯(lián)程度,忽視了兩者關(guān)聯(lián)模式的異質(zhì)性;少量關(guān)于異質(zhì)性關(guān)聯(lián)的研究聚焦國外人群,國內(nèi)尚未見相關(guān)研究。本文簡要分析了幾種常見的處理縱向數(shù)據(jù)的模型的適用條件和優(yōu)缺點,為進行性發(fā)展健康事件之間的縱向關(guān)系研究提供了方法學(xué)參考。其他縱向重復(fù)測量資料的分析模型,如非線性混合效應(yīng)模型(研究非線性增長趨勢)、廣義LMEM(研究分類結(jié)局變量)等,由于在老年人抑郁和認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)研究中應(yīng)用較少而未被述及。有關(guān)缺失值(缺失率和缺失類型)對模型結(jié)果(如潛類別個數(shù)保留、模型收斂)影響的研究并沒有全面總結(jié),有待以后深入探討。