聯苯吡菌胺關鍵中間體3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺的合成

黃曉瑛，尚宇，王威，王列平，毛明珍

(1.西安近代化學研究所氟氮化工資源高效開發與利用國家重點實驗室，西安710065；2.陜西省環境監測中心站，西安710054)

琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑聯苯吡菌胺(bixafen)對植物病原真菌具有廣譜高效活性，可用于大豆、棉花、玉米、小麥和蔬菜等作物上大多數病害的防治。其合成方法主要是基于2 個關鍵中間體1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氯與3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺通過酰化縮合反應得到，合成路線如圖1 所示。其中1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸在文獻[1-2]等中有相關報道。

圖1 聯苯吡菌胺合成路線

作為制備聯苯吡菌胺的另外一個關鍵中間體，3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺的研究開發是農用化學品領域熱點之一。基于文獻報道[3-7]，對3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺合成工藝進行了改進，以3,4-二氯溴苯和2-溴-4-氟苯胺為原料，經過格氏反應和Suzuki 偶聯反應2 步制得目標產物，合成路線見圖2。合成目標產物的總收率≥61.9%，純度98%。

圖2 3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

3,4-二氯溴苯(山東西亞)，硼酸三異丙酯(湖北康迪斯)，2-溴-4-氟苯胺(上海阿拉丁)，1,1′-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀(湖北鑫潤德化工)，碳酸鉀、四氫呋喃、甲苯、無水乙醇(成都科隆)，石油醚(四川西隴)，濃鹽酸(昆山金城)，均為化學純。

Varian Prostar 高效液相色譜儀(美國Nicolet 公司)，AV500 型(500 Hz)核磁共振儀(瑞士Bruker 公司)，GCMS-QP2010PLUS 氣相-質譜聯用分析儀(日本島津公司)。

1.2 合成工藝

1.2.1 3,4-二氯苯硼酸的合成

攪拌并氮氣保護條件下，向250 mL 三口燒瓶中緩慢加入鎂粉2.9 g(0.12 mol)、碘粒0.1 g(0.004 mol)。室溫下先緩慢滴加3,4-二氯溴苯22.6 g(0.10 mol)的100 mL 四氫呋喃溶液，待反應引發后，再繼續滴加剩余的3,4-二氯溴苯溶液，滴畢，升溫至60 ℃，保溫反應5 h。減壓蒸餾除去溶劑四氫呋喃后，直接用于下步反應。

攪拌并氮氣保護條件下，向500 mL 三口燒瓶中加入上步制備好的格氏試劑和100 mL 甲苯，攪拌下降溫至0 ℃，緩慢滴加21.6 g(0.115 mol)硼酸三異丙酯的100 mL 甲苯溶液，滴加完后保溫反應1.5～2.0 h。靜置至室溫，加入10%稀鹽酸并快速攪拌1 h。分液、水洗、濃縮后過濾，得3,4-二氯苯硼酸13.0 g，含量95%(LC)，收率68.3%。

1.2.2 3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺的合成

攪拌并氮氣保護條件下，向250 mL 三口燒瓶中加入11.4 g 3,4-二氯苯硼酸(0.06 mol)、9.5 g(0.05mol)2-溴-4-氟苯胺、0.2 g(0.001 mol)1,1′-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀、13.8 g(0.1mol)碳酸鉀、100 mL甲苯、50 mL 無水乙醇以及20 mL 水，升溫至70 ℃，保溫反應8 h。冷至室溫，過濾、水洗、濃縮，石油醚重結晶后得到3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺11.6 g，含量98.0%(LC)，收率90.6%。

1H NMR(CDCl3)δ： 3.59 (s, 2H, NH2),6.650～6.712 (m, 1H, CH), 6.764～6.825 (m, 1H, CH),6.848～6.913 (m, 1H, CH), 7.236～7.298 (m, 1H, CH),7.306～7.559(m,2H,2CH).MS(m/z)：255(M+)。

2 結果與分析

2.1 3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺的譜學性質

2.1.11H NMR

核磁共振氫譜圖中，化學位移3.59 處峰為NH22 個H，苯環上6 個H 化學位移在6.70～7.5。

2.1.2 MS

質譜圖中，m/z=255 峰為目標化合物分子離子峰，其值與目標化合物分子量相同。

基于1H NMR 及MS 譜圖分析，可以確證所合成化合物為目標化合物3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺。

2.2 3,4-二氯苯硼酸的合成

2.2.1 鎂粉用量對反應的影響

反應條件同1.2.1，改變鎂粉用量，考察其對3,4-二氯苯硼酸收率的影響，結果見表1。

表1 鎂粉用量對反應收率的影響

由表1 可知：隨著鎂粉用量的增加，3,4-二氯苯硼酸收率逐漸增加，當料比為n(3,4-二氯溴苯)∶n(Mg)=1.00∶1.20 時，3,4-二氯苯硼酸收率為68.3%，再增加鎂粉用量，3,4-二氯苯硼酸收率反而略有下降，因此，n(3,4-二氯溴苯)∶n(Mg)=1.00∶1.20為該反應較佳料比。

2.2.2 硼酸三異丙酯用量對反應的影響

反應條件同1.2.1，考察硼酸三異丙酯用量對3,4-二氯苯硼酸收率的影響，結果見表2。

表2 硼酸三異丙酯用量對反應收率的影響

由表2 可知：隨著硼酸三異丙酯用量的增加，3,4-二氯苯硼酸收率增加較明顯，當料比為n(3,4-二氯溴苯)∶n(硼酸三異丙酯)=1.00∶1.15 時，3,4-二氯苯硼酸收率為68.3%，再增加硼酸三異丙酯用量，3,4-二氯苯硼酸的收率并沒有明顯提高，因此，n(3,4-二氯溴苯)∶n(硼酸三異丙酯)=1.00∶1.15 為該反應的較佳料比。

2.2.3 反應溫度對反應的影響

反應條件同1.2.1，考察反應溫度對3,4-二氯苯硼酸收率的影響，結果見表3。

表3 反應溫度對收率的影響

由表3 可知：隨著溫度由室溫降低至零下，3,4-二氯苯硼酸的收率逐漸提高，當反應溫度為0 ℃時，收率達68.3%，繼續降低溫度至-5 ℃時，收率略有下降，因此適宜反應溫度為0 ℃。

2.3 3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺的合成

2.3.1 催化劑種類對偶聯反應的影響

反應條件同1.2.2，考察催化劑種類對3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺收率的影響，結果見表4。

表4 催化劑種類對偶聯反應收率的影響

由表4 可知：催化劑種類對該反應收率有重要影響，當采用1,1′-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀作催化劑時的收率高達90.6%，較鈀碳和醋酸鈀為催化劑時收率高30%～40%，較雙三苯基膦二氯化鈀和四(三苯基膦)鈀為催化劑時收率高5%～15%，因此采用1,1′-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀為催化劑。

2.3.2 催化劑用量對偶聯反應的影響

由于價格昂貴的Suzuki 偶聯催化劑用量直接影響了合成3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺的原材料成本，因此需要優化催化劑的用量，以在不影響收率的前提下盡量減少催化劑的使用。反應條件同1.2.2，考察催化劑用量對3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺收率的影響，結果見表5。

表5 催化劑用量對Suzuki 偶聯反應收率的影響

由表5 可知：隨著催化劑用量由0.1000(eq)減少至0.0010(eq)，3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺收率變化不明顯，為88.7%～90.6%，且當催化劑用量為n(2-溴-4-氟苯胺)∶n(1,1′-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀)=1.0000∶0.0010 時，收率最高達90.6%。催化劑用量繼續減少，收率有所下降，因此催化劑較優用量為n(2-溴-4-氟苯胺)∶n(1,1′-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀)=1.0000∶0.0010。

2.3.3 反應溫度對偶聯反應的影響

反應條件同1.2.2，考察反應溫度對3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺收率的影響，結果見表6。

表6 反應溫度對偶聯反應收率的影響

由表6 可知：隨著反應溫度升高，3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺收率逐漸提高，當反應溫度達到70 ℃時收率最高，達90.6%，繼續升高反應溫度，收率變化不大，因此偶聯反應的較優反應溫度為70 ℃。

3 結論

以3,4-二氯溴苯和2-溴-4-氟苯胺為原料，經格氏反應和Suzuki 偶聯反應得到3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯-2-胺，其結構經核磁共振氫譜、質譜等表征確證，優化條件下反應總收率61.9%。

在3,4-二氯苯硼酸制備中，僅在格氏反應制備3,4-二氯苯基溴化鎂過程中采用四氫呋喃作為溶劑，而在滴加硼酸三異丙酯制備3,4-二氯苯硼酸中采用甲苯作為溶劑，避免了反應后處理四氫呋喃無法回收的難題，降低了原材料成本。同時Suzuki 偶聯反應采用高活性偶聯催化劑1,1′-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀，用量少且收率高，本文中經過工藝優化，催化劑用量可降低至0.001(eq)，相比于文獻中采用的四(三苯基膦)鈀[用量0.006(eq)]、1,1′-雙(二-苯基膦)二茂鐵二氯合鈀[用量0.01(eq)]，極大地降低了原材料成本，工藝成本低，適合工業化生產。本工藝方法是合成3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-聯苯- 2-胺的優選方法。