新生兒型氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ缺乏癥合并地中海貧血1例及文獻復習

柯海燕,鄒甜甜,雷 琳,費世暖,江 鴻,李 勝

1.湖北理工學院附屬婦幼保健院/黃石市婦幼保健院醫學檢驗科,湖北黃石435000;2.出生缺陷防治黃石市重點實驗室,湖北黃石435000;3.湖北理工學院附屬婦幼保健院/黃石市婦幼保健院兒童保健科,湖北黃石435000;4湖北理工學院附屬婦幼保健院/黃石市婦幼保健院兒科,湖北黃石435000

新生兒型氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ(CPSⅠ)缺乏癥(CPSⅠD)是尿素循環障礙疾病中比較罕見的一種,屬于常染色體隱性遺傳病,呈高度遺傳異質性,與CPSⅠ基因有關,基因變異位于2號染色體,在新生兒期發病極為兇險[1-3]。世界范圍內CPSⅠD發病率為1/10萬～1/80萬,有種族和地區差異,癥狀特異性不強,臨床極易誤診,但我國發病率尚不明確[4]。我國新生兒篩查中心7 819 662 名新生兒篩查結果顯示,CPSⅠ 缺乏癥發病率為 1/1 954 916,其他臨床研究均為個例報道[5-7]。地中海貧血屬常染色體隱性遺傳,是由于珠蛋白鏈合成障礙導致的溶血性貧血,也是人類最常見的單基因遺傳病之一[8-10]。地中海貧血屬于遺傳性溶血性疾病,該部分患者因為血紅蛋白肽鏈基因缺失或者突變,導致體內血紅蛋白水平低于正常水平,最終出現貧血癥狀[11]。本文分析了1例新生兒期CPSⅠD合并地中海貧血的臨床特征及基因變異情況以供臨床參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 患兒,男,出生7 d,因吮奶差、拒奶、反應低下于2019年7月4日下午轉至湖北理工學院附屬婦幼保健院。出生體質量3.2 kg,否認窒息史,混合喂養,出生2 d開始出現吮奶差,隨后出現精神反應差,拒奶,無發熱及抽搐,無嘔吐及嗆奶,2019年7月2日于外院住院,經抗感染、光療、肝酶誘導劑、護腦、部分靜脈營養對癥支持治療后仍反應低下,醫生會診后以“新生兒反應低下”轉入本院。

1.2入院體格檢查 體溫36.2 ℃,呼吸46次/分,脈搏131次/分,血壓72/40 mm Hg,體質量2.88 kg,身長50 cm,精神反應差,營養發育正常,前鹵平軟,皮膚黃染(+++),唇周微紺,呼吸欠規則,無吐沫,雙肺呼吸音粗,無啰音,心音有力,腹軟,下腹部可觸及4 cm×4 cm包塊,質稍硬,腸鳴音正常,臍部無滲血,四肢肌張力增高,未引起病理反射。

1.3實驗室檢查 2019年7月4日實驗室檢查結果顯示,白細胞計數22.52×109/L↑,中性粒細胞百分比52.6%,淋巴細胞百分比35.8%,單核細胞百分比10.4%↑,紅細胞計數6.99×1012/L↑,紅細胞比容57.9%↑,血紅蛋白水平193 g/L↑,血小板計數438×109/L↑,C反應蛋白及網織紅細胞計數均正常;血氨543 μg/dL↑。隔天查血漿氨>1 000 μg/dL↑;血氣分析pH值7.58↑,二氧化碳分壓14 mm Hg↓,氧分壓87 mm Hg,實際碳酸氫根13.1 mmol/L↓,標準碳酸氫根21.6 mmol/L↓,剩余堿-4.4 mmol/L↓,紅細胞外液剩余堿-8.8 mmol/L↓,二氧化碳總量13.5 mmol/L↓,氧飽和度92 mmol/L,總血紅蛋白17.5 g/dL,紅細胞比容 53%↑,鉀3 mmol/L↓,鈉129 mmol/L↓,離子鈣0.9 2mmol/L↓,乳酸6.5 mmol/L↑,葡萄糖4.2 mmol/L。地中海貧血血紅蛋白毛細管電泳結果和外顯子測序法驗證地中海貧血基因型為SEA雜合。

1.4影像學檢查 磁共振成像檢查未見明顯異常。

1.5其他檢查 由于患兒血氨短期內急劇升高,高度懷疑為遺傳代謝疾病,進一步行血串聯質譜分析,瓜氨酸為1.5 μmol/L↓。患兒外顯子測序結果顯示為2個CPSⅠ基因變異,見表1。串聯質譜檢測結果均是鳥氨酸輕度降低,3-羥基異戊酰基肉堿輕度升高,其余正常;血氨均輕度升高。

表1 先證者(患兒)及其家屬的致病基因位點列表

2 討 論

CPSⅠ催化CO2和NH3合成氨甲酰磷酸,是尿素循環的第一個步驟,酶缺乏使氨在體內水平增加產生高氨血癥,臨床表現多變,發病年紀與酶缺陷程度有關,新生兒期發病多見,病死率極高[12-14]。CPSⅠD根據發病年齡、酶活性降低和臨床表現分為2個獨立表型：新生兒型和遲發性,由于該病發病罕見,癥狀呈現非特異性,臨床容易誤診[15]。本研究患兒出生后2 d出現吮吸差,隨后進展為精神反應差,拒奶,嗜睡,昏迷,早期出現黃疸并合并肺炎,發病早期白細胞升高易誤診為炎癥,多次血氣檢查提示呼吸性堿中毒,可能是血氨升高刺激中樞系統導致過度通氣所致,血氨由543 μg/dL急劇升至大于1 000 μg/dL,串聯質譜提示瓜氨酸水平顯著降低,考慮為尿素循環障礙。

進一步檢查全外顯子基因測序提示CPSⅠ基因變異的致病性和不確定變異位點,分別來自父親的C.2359(exon19)C>T的無義變異(序號1)和母親的C.3389(exon27)C>A錯義變異(序號2)。根據《遺傳變異分類標準與指南》[16]相關原則,序號1變異有PVS1、PS1、PM2、PP3等陽性特性,生物學致病等級判斷為致病;序號2變異有PM2、PM3、PP3等陽性特性,生物學致病等級判斷為不確定。序號1的MAF(dbSNP數據庫)為0.000 016,即該變異的雜合形式在人群的分布率為0.001 6%,說明該變異屬于罕見的致病變異;序號2變異MAF(dbSNP數據庫)未收錄,且這2個變異在千人基因組、EXAC數據庫等均未收錄。

CPSⅠD患兒在新生兒期出現喂養困難、嗜睡、嘔吐、驚厥、昏迷等癥狀易誤判為感染、缺血缺氧性腦病,但患兒多在尚未確診前已死亡,是疾病診斷的難點。故臨床需與以下疾病鑒別診斷：(1)大量氨基酸輸液者;(2)嬰兒期暫時性的高氨血癥;(3)乙酰谷氨酸合成酶缺乏者;(4)鳥氨酸甲酰轉移酶缺乏癥;(5)Rey綜合征;(6)有機酸血癥,必要時需肝活檢特異性、酶活性以確診。CPSⅠD引起的高氨血癥嚴重危及患者的生命安全和認知能力,原則上可通過降低血氨水平進行治療,包括限制蛋白質攝入,補充一定瓜氨酸、精氨酸,血氨顯著升高時可進行血液或腹膜透析,肝臟移植是治療的重要手段,且移植術后能獲得長期生存[17]。

該患兒出生后多次因病住院,臨床特征：易怒,智力障礙,癲癇發作,共濟失調,昏睡,昏迷,全面性發育遲緩,卒中,生長不良,呼吸性堿中毒,發作性氨中毒,高氨血癥,嘔吐。治療以支持治療為主,移除氨及代謝產物,消除分解代謝,后期需透析治療,伴有感染、呼吸衰竭等情況,予以抗感染、呼吸支持及對癥處理,預后極差,存活率低,提示尿素循環障礙/CPSⅠD,系尿素循環障礙及高氨血癥,屬基因代謝性疾病。

2020年2月21日患兒再次入院時仍在抽搐,伴有呻吟,血氧飽和度50%,血壓測不出,立即氣管插管機械通氣,予以鎮靜止驚、脫水降低顱內壓、糾酸、強心、擴容、改善循環、抗炎及對癥支持治療,并輔以灌腸通便。告知家屬病情后,家屬要求放棄呼吸支持、輸液及相關搶救措施,最終患兒宣告臨床死亡。

本例CPSⅠD患兒同時合并輕型地中海貧血,起病急進展快,臨床表現復雜,出生不久便出現持續性輕中度貧血,但血小板持續升高原因未明,值得進一步探討研究。總之,常規的新生兒疾病篩查技術結合精準的基因測序可為疾病的早發現早診斷提供重要支持。