血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平對妊娠期腎病綜合征妊娠結局不良的預測效能

沈 玨,洪 瓊,費婷婷

復旦大學附屬婦產科醫院產科,上海 200090

妊娠期腎病綜合征(NSP)是妊娠期的嚴重并發癥,其發病率為0.02%～0.97%,但NSP患者并發癥較多,圍產兒的病死率高達25%,對母嬰的妊娠結局造成危害,嚴重威脅母嬰的生命安全[1]。目前對于NSP患者發生妊娠結局不良的危險因素和診斷方面的研究仍較少,早期預測NSP患者妊娠結局不良對于改善預后具有重要的臨床價值[2]。NSP主要與炎癥反應和免疫功能異常相關,但其發病機制仍不清楚。可溶性髓系細胞觸發受體-1(sTREM-1)是一種免疫球蛋白,主要表達在髓樣細胞表面,具有免疫調節的功能,在腎病綜合征患者中顯著升高[3],是否對NSP患者的母嬰妊娠結局有影響仍不清楚。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)主要表達在單核巨噬細胞和中性粒細胞中,對炎癥反應的調節具有重要作用,是反應腎病綜合征的指標[4]。CD14是一種白細胞分化抗原,主要表達在單核巨噬細胞表面,可溶性CD14(sCD14)是游離于血液中的CD14,在全身炎癥反應中具有重要作用,參與炎癥的級聯反應,在原發性腎病綜合征中呈高表達[5],但是否對NSP患者的母嬰結局有影響,尚不清楚。本研究分析了血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平對NSP患者發生妊娠結局不良的預測效能,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2022年12月在本院診斷為NSP的患者98例作為NSP組,年齡23～36歲,平均(27.56±2.56)歲;平均孕周(30.32±3.73)周;孕次0～3次,中位孕次2(1,3)次;根據NSP患者24 h尿蛋白定量將其分為輕度蛋白尿組32例[<50 mg/(kg·d)]、中度蛋白尿組22例[50～<100 mg/(kg·d)]和重度蛋白尿組44例[≥100 mg/(kg·d)]。另選擇同期在本院定期產檢的健康孕婦45例為正常妊娠組,年齡23～36歲,平均(27.13±2.82)歲;平均孕周(30.75±4.18)周;孕次0～3次,中位孕次2(1,2)次。納入標準：(1)符合《婦產科學》[6]中妊娠期高血壓疾病分類中關于NSP的診斷標準[低蛋白血癥(白蛋白<30 g/L),大量蛋白尿(3.5 g/24 h),高膽固醇血癥(>7.77 mmol/L),高度水腫];(2)均為單胎妊娠;(3)臨床資料完整。排除標準：(1)有其他合并癥需要提前終止妊娠;(2)合并肝炎、結核和肺炎等急慢性感染性疾病;(3)合并血液性和腫瘤性疾病;(4)多胎妊娠和胎兒畸形等特殊妊娠;(5)合并心腦血管和內分泌性疾病;(6)伴智力低下或精神性疾病。NSP組和正常妊娠組年齡、孕周、孕次比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書,本研究經本院醫學倫理委員會審批通過(審批號：2019-fckyy-00361)。

1.2方法

1.2.1樣本采集和檢測 NSP患者入院后、健康妊娠孕婦產檢時分別抽取清晨空腹靜脈血約5 mL,常溫靜置30 min后,以3 000 r/min離心10 min,取上清液放置在EP管中,在—80 ℃條件下保存待測。采用全自動生化分析儀(日本日立公司,766-020型)測定血清總蛋白、清蛋白、尿素氮(BUN)水平;采用熒光偏振免疫法檢測同型半胱氨酸(Hcy)水平,采用免疫比濁法測定血清D-二聚體、胱抑素(Cys)C水平。采用酶聯免疫吸附試驗(上海羅氏公司生產的Elecsys2010型自動酶標儀)測定血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平。留取研究對象24 h尿液,加入防腐劑后采用熒光免疫分析儀測定尿蛋白(PRO)水平。所有試劑盒均購自美國R&D公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.2妊娠結局 若NSP組患者出現下列情況則歸為妊娠結局不良組：HELLP綜合征、肝腎功能損傷、產后出血、胎膜早破、宮內窘迫、新生兒死亡、巨大兒、早產兒和新生兒窒息等,否則歸為妊娠結局良好組。

1.2.3觀察指標 觀察各組血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平的變化,以及血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平與NSP患者嚴重程度的關系和對發生妊娠結局不良的診斷效能。

2 結 果

2.1NSP組與正常妊娠組血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平比較 NSP組血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平明顯高于正常妊娠組(P<0.05)。見表1。

表1 NSP組與正常妊娠組血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平比較

2.2血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平與NSP嚴重程度的關系 重度蛋白尿組血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平均明顯高于中度蛋白尿組和輕度蛋白尿組,而中度蛋白尿組血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平均明顯高于輕度蛋白尿組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平與NSP嚴重程度的關系

2.3妊娠結局不良組和妊娠結局良好組一般資料比較 根據妊娠結局的不同,將NSP患者分為妊娠結局不良組(25例)和妊娠結局良好組(73例)。妊娠結局不良組PRO、Hcy、sTREM-1、suPAR和sCD14水平均明顯高于妊娠結局良好組(P<0.05),而兩組年齡、分娩次數、發病孕周、體質量指數(BMI)、Cys C、BUN、總蛋白和清蛋白水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 妊娠結局不良組和妊娠結局良好組一般資料比較

2.4NSP患者發生妊娠結局不良的二元Logistic回歸分析 將表3中差異有統計學意義的指標PRO(≥143.38 mg/24 h=1,<143.38 mg/24h=0)、Hcy(≥18.65 μmol/L=1,<18.65 μmol/L=0)、sTREM-1(≥80.46 ng/L=1,<80.46 ng/L=0)、suPAR(≥135.79 ng/L=1,<135.79 ng/L=0)和sCD14(≥2.51 μg/mL=1,<2.51 μg/mL=0)為自變量,以妊娠結局不良,為因變量進行二元Logistics回歸分析,PRO、Hcy、sTREM-1、suPAR、sCD14是以所有NSP患者的均值進行分層。結果發現血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平升高是發生妊娠結局不良的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 NSP患者發生妊娠結局不良的二元Logistic回歸分析

2.5血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平對NSP患者發生妊娠結局不良的診斷效能 血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平對NSP患者發生妊娠結局不良具有較高的診斷價值,根據NSP患者是否發生妊娠結局不良進行二元Logistic回歸得方程Y=0.1×XsTREM-1+0.04×XsuPAR+2.64×XsCD14-21.9。3項指標聯合檢測的靈敏度為88.0%,特異度為95.9%,AUC為0.924,明顯高于sTREM-1(Z=2.039,P=0.041)、suPAR(Z=2.143,P=0.032)和sCD14(Z=2.417,P=0.016)單獨檢測,而血清sTREM-1、suPAR和sCD14單獨檢測的AUC比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5、圖1。

圖1 血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平在NSP患者發生妊娠結局不良的AUC比較

表5 血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平對NSP患者發生妊娠結局不良的ROC曲線

3 討 論

NSP屬于妊娠高血壓的特殊類型,不僅有妊娠期高血壓的臨床表現,還有大量蛋白尿、水腫和低蛋白血癥等,并且導致母嬰的并發癥較多[2,7],可以引起胎盤血管硬化,導致有效循環血量降低,引起血液濃縮,最終引起高齡狀態和血栓性疾病[8-9],引起腹腔積液和宮縮乏力等并發癥[10];同樣對胎兒具有一定的影響,主要有胎兒發育延緩、宮內窘迫和死胎等嚴重合并癥[11]。故對影響妊娠結局不良的因素進行研究,篩選出妊娠結局不良的危險因素具有重要的臨床意義。

本研究結果顯示,NSP組血清sTREM-1水平明顯高于正常妊娠組,并且隨著NSP病情的加重而升高,說明血清sTREM-1水平是評估NSP嚴重程度的指標。sTREM-1是一種新發現的炎癥激發受體,可以調節炎癥介質相互作用,呈瀑布樣放大炎癥反應[12],腎病患者體內的免疫復合物增多,常常導致免疫功能下降,引起機體sTREM-1水平升高[13]。有研究證實血清sTREM-1水平與腎病綜合征的嚴重程度呈正相關,可以引起多種炎癥介質的釋放,成為多種腎臟相關疾病診斷的重要指標[14]。本研究顯示血清sTREM-1水平在妊娠結局不良組明顯高于妊娠結局良好組,二元Logistic回歸分析發現血清sTREM-1水平升高是發生妊娠結局不良的危險因素(P<0.05),當血清sTREM-1為90.33 ng/L時,其在NSP患者中診斷發生妊娠結局不良的靈敏度為64.0%,特異度為94.5%,AUC為0.826,說明血清sTREM-1水平是預測發生妊娠結局不良的靈敏指標。

本研究發現NSP組血清suPAR水平明顯高于正常妊娠組,并且隨著NSP嚴重程度升高而升高,說明血清suPAR水平是評估NSP嚴重程度的指標。suPAR是一種纖溶系統中細胞表面脫落的多種能受體,作為新型炎癥和免疫活化程度的指標[15],在一項腎小球腎炎的研究中發現suPAR水平出現明顯升高,其表達水平與蛋白尿呈正相關,其水平升高程度是腎臟損傷程度的重要指標[16]。suPAR作用于足細胞,導致足細胞缺失或者出現損傷,表現為足細胞出現融合和缺失,在腎病綜合征患者血清suPAR出現明顯升高[17]。本研究顯示血清suPAR水平在NSP妊娠結局不良組明顯高于妊娠結局良好組,且血清suPAR水平升高是發生妊娠結局不良的危險因素(P<0.05),說明suPAR指標是NSP預后的重要指標。本研究顯示血清suPAR為153.43 ng/L時,預測NSP發生妊娠結局不良的靈敏度為80.0%,特異度為76.7%,AUC為0.832,說明是NSP診斷妊娠結局不良的靈敏指標。

本研究結果顯示NSP組血清sCD14水平明顯高于正常妊娠組,并且隨著NSP嚴重程度升高而升高,說明血清sCD14水平是評估NSP嚴重程度的指標。CD14主要存在于單核巨噬細胞的表面,也可以在中性粒細胞表面有少量表達,sCD14是CD14的可溶形式,主要由CD14經過內源性蛋白水解酶催化后,使CD14脫去糖基磷脂酰肌醇成為sCD14;或者CD14基因轉錄合成后,直接分泌入血,不與糖基磷脂酰肌醇結合[18]。一項腎病綜合征的研究發現血清sCD14水平明顯健康對照組,并發感染組明顯高于未感染組,認為血清sCD14水平是腎病綜合判斷發生感染的靈敏指標[13]。本研究顯示妊娠結局不良組血清sCD14水平明顯高于妊娠結局良好組,且血清sCD14水平升高是NSP患者發生妊娠結局不良的危險因素(P<0.05),當血清sCD14為2.79 μg/mL時,預測NSP發生妊娠結局不良的靈敏度為68.0%,特異度為87.7%,AUC為0.776。血清sTREM-1、suPAR和sCD14聯合檢測對預測NSP患者發生妊娠結局不良具有更高的診斷效能,其靈敏度為88.0%,特異度為95.9%,AUC為0.924明顯高于各指標單獨檢測(P<0.05),說明3個指標在提高診斷妊娠結局不良方面具有某種互補性,其具體機制需要進一步研究。

綜上所述,血清sTREM-1、suPAR和sCD14可以作為評估NSP嚴重程度的檢測指標,且3項指標聯合檢測有助于提高NSP患者發生妊娠結局不良的診斷效能。