塞來昔布治療骨關節炎的臨床療效及安全性研究進展

王 軒

天津市靜海區醫院骨三科 301699

骨關節炎(OA)是較常見的關節疾病之一,影響70%以上的55～70歲成年人[1]。它的特點是關節軟骨進行性喪失、軟骨下骨硬化、骨贅形成和滑膜炎癥,導致嚴重的身體殘疾、生活質量受損和醫療負擔增加[2-3]。OA的發病率隨著年齡的增長而增加,可能會成為未來幾十年的主要健康問題和社會經濟問題。過去OA被視為僅由老化軟骨的“磨損”過程引起的退行性疾病,隨著對其研究的深入,它被認為是一種更動態、更復雜的疾病,涉及關節損傷與修復等病理生理過程中的眾多因素[4-6]。目前已知影響OA發生、發展的各種風險因素主要包括年齡、性別、遺傳和生物力學等,上述因素與關節軟骨退化以及骨骼和滑膜的變化密切相關。因此,通過藥物加強對OA疾病的預防和治療,減輕軟骨、骨和滑膜炎癥性變化是改善OA患者的主要干預方法。

1 塞來昔布治療骨關節炎的機理

目前臨床中,非甾體抗炎藥(NSAID)已被用于治療OA的疼痛和炎癥。非甾體抗炎藥的抗炎作用主要是由于它們能夠抑制環氧合酶(COX),從而削弱前列腺素的產生,而前列腺素是炎癥反應和疼痛的重要介質。COX酶代謝花生四烯酸,形成前列腺素H2,隨后被前列腺素E合酶代謝為前列腺素E2(PGE2)。存在兩種COX酶同工型:在大多數組織中發現的組成型表達的穩態COX-1,以及在正常健康組織和細胞中不表達但由各種促炎、分解代謝和壓力介質誘導的COX-2,例如細胞因子、生長因子和增加的負荷。非甾體抗炎藥的有益作用被認為是由COX-2抑制介導的,而有害的胃腸道作用是由對COX-1的抑制作用引起的。塞來昔布是美國食品和藥物管理局批準的第一個選擇性COX-2抑制劑,現在廣泛用于OA治療[7]。除了塞來昔布具有較強的抗炎特性外,越來越多的證據表明塞來昔布在治療OA時還具有緩解其他癥狀的作用。塞來昔布已被證明可影響OA發病機制中涉及的所有結構,包括軟骨、骨和滑膜[8-9]。塞來昔布(CBX)對骨關節炎軟骨退變的體外作用見圖1[10-11],COX-2表達炎癥介質如IL-1β和TNF-α誘導軟骨細胞中的炎癥。隨后,通過依賴COX-2的機制前列腺素受體EP4上調,COX-2活性增加會導致高濃度的PGE2,PGE2發揮其通過前列腺素受體EP4的作用,導致基質金屬蛋白酶(MMP)、去整合素和具有血小板反應蛋白重復序列的金屬蛋白酶(ADAMTS)水平升高,此外,PGE2增加了新形成蛋白聚糖的釋放軟骨,并減少蛋白多糖的合成。IL-1β和TNF-α還激活轉錄因子NF-κB和JNK,它們刺激誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的表達,導致一氧化氮(NO)的形成。NO具有潛在誘導軟骨細胞凋亡的作用,能夠抑制蛋白多糖合成和激活MMP活性,NO和PGE2共同作用于軟骨退化。塞來昔布通過抑制COX-2和NF-κB/JNK來防止PGE2和NO對軟骨破壞的負面影響,從而可能減緩骨關節炎中的軟骨退化。

圖1 塞來昔布(CBX)對骨關節炎軟骨退變的體外作用示意圖

塞來昔布除了抑制COX-2外,有證據表明塞來昔布還調節不依賴COX-2的信號轉導途徑[12-13]。這些發現表明塞來昔布不僅僅是一種抗炎和鎮痛藥,同時還能夠有效減緩OA疾病的進展,可以被視為一種緩解骨關節炎局部病理性改變的非甾體抗炎藥。

2 塞來昔布治療骨關節炎的臨床效果

理論上,塞來昔布作為選擇性抑制COX-2的藥物,可以緩解骨關節炎的炎癥和疼痛癥狀,同時減少與抑制COX-1相關的副作用(如導致胃糜爛和潰瘍)。在炎癥和疼痛的動物模型中,與標準COX-1/COX-2抑制劑吲哚美辛相比,塞來昔布顯示出對PG產生和炎癥的顯著抑制作用。在臨床試驗中,發現100mg、200mg和400mg,2次/d的塞來昔布可顯著減輕類風濕性關節炎(RA)和骨關節炎的臨床癥狀和體征[14]。同時,Nie M等[15]通過對OA成人患者進行雙盲、隨機、安慰劑對照研究,表現出癥狀發作的OA患者被隨機分配接受為期2周的口服塞來昔布40mg、100mg、200mg,或安慰劑,2次/d的治療,其中分配的研究藥物或安慰劑與早餐和晚餐一起服用,2周后的結果表明,100mg或200mg,2次/d組的患者關節疼痛癥狀明顯減輕。使用視覺疼痛模擬量表(VAS)評估疼痛程度,結果顯示所有劑量的塞來昔布在第1周時,患者的疼痛程度明顯輕于安慰劑組(P<0.001),第2周時患者疼痛減輕程度較安慰劑組更為明顯。

同時,還有學者不同劑量的塞來昔布對OA患者臨床癥狀的緩解程度[16],患者被隨機分配接受塞來昔布40mg、200mg、400mg或安慰劑治療4周。結果顯示,與安慰劑相比,塞來昔布在所有研究劑量下均顯著降低了患者的臨床癥狀和體征(P<0.001)。在所有回訪的患者中,安慰劑與塞來昔布200mg和400mg、2次/d之間的臨床癥狀和體征差異具有統計學意義(P<0.005),而塞來昔布40mg、2次/d與安慰劑之間的差異無統計學意義(P>0.05)。在所有受試者中,安慰劑與塞來昔布200mg和400mg之間的差異具有統計學意義(P<0.005),上述結果表明,在臨床中,塞來昔布的治療效果與劑量之間具有相關性,40mg、2次/d的使用量臨床效果可能不太理想。塞來昔布在治療骨關節炎患者減輕臨床癥狀的同時,還可以有效改善患者的生活質量和健康水平,Nannoni G等人[17]使用36項簡表健康調查(SF-36)和生活質量評估量表(HQL)對使用不同治療方法的OA患者進行調查,結果表明,與接受安慰劑的患者相比,接受塞來昔布200mg、2次/d的受試者從基線到第2周時,在身體機能、身體角色、身體疼痛、活力、社會功能以及生活質量總得分均明顯高于安慰劑組,這些研究結果表明,服用塞來昔布200mg、2次/d、持續2周,可有效減輕OA患者的炎癥和相關疼痛,并改善患者的生活質量。

3 塞來昔布治療骨關節炎的安全性

口服塞來昔布后,血漿濃度峰值出現在大約3h內。最大血漿濃度和曲線下面積(AUC)在臨床劑量范圍(100～200mg)內大致呈劑量比例關系,在空腹條件下較高劑量時,最大血漿濃度和AUC的增加比例較小,這被認為是由于藥物在水性介質中的低溶解度有關。健康受試者單次200mg塞來昔布給藥后,最大血漿濃度為705ng/ml,半衰期為11.2h[18]。在健康受試者中,進入體內的大部分塞來昔布(97%)與白蛋白結合,廣泛分布于組織中,代謝主要通過細胞色素P-450(CUP)介導三種代謝物——伯醇和相應的羧酸及其葡萄糖,主要通過肝臟代謝消除,尿液和糞便中幾乎沒有藥物原形回收。在老年受試者(年齡>65歲)中,塞來昔布的最大血漿濃度和AUC比年輕人高40%和50%。且在老年女性中,塞來昔布的最大血漿濃度和AUC高于老年男性[19-21],但這些增加主要是老年女性體重較輕的結果,上述結果表明,對于老年低體重的骨關節炎患者,為了藥物使用安全,塞來昔布的使用量可適當減少。

塞來昔布在臨床研究中的發現的主要不良反應包括頭痛、腹瀉、腹部不適和頭暈等。相關文獻報道,塞來昔布已顯示出與3種經典非甾體抗炎藥相比具有顯著的抗炎和鎮痛功效,并且具有較高的藥物安全性,副作用較小,其中產生的胃腸道潰瘍或糜爛發生率較低。Pu C等人[22]發現,塞來昔布可有效緩解OA患者的疼痛癥狀,效果明顯優于安慰劑組(P<0.05),同時,該研究還發現塞來昔布和安慰劑組患者均出現了頭痛、排便習慣改變、腹部不適和頭暈等不良反應,但是,統計分析結果顯示塞來昔布和安慰劑組不良反應率差異無統計學意義(P>0.05),并且服用不同劑量的塞來昔布(100mg和200mg)不良反應率也沒有差異性,未觀察到劑量反應關系。

在一項前瞻性隨機對照研究中[23],發現在治療24周后塞來昔布在臨床上與雙氯芬酸具有一樣的效果,但是,在研究結束時,雙氯芬酸組的胃十二指腸潰瘍發生率(15%)明顯高于塞來昔布組(4%)(χ2=13.621,P<0.001)。在一項比較塞來昔布與萘普生和安慰劑的為期1周的內窺鏡檢查研究中,萘普生組胃糜爛/潰瘍的發生率顯著高于塞來昔布或安慰劑組。但是,關于塞來昔布是否會產生長期的胃腸道不良反應或與其他藥物相互作用導致嚴重的不良反應(例如,增加胃腸道出血或與其他磺胺類藥物聯合使用引起的過敏反應等)尚不清楚,仍有待進一步確定。

4 小結

塞來昔布是一類新型的選擇性COX-2抑制劑,已被證明是一種臨床有效且耐受性良好的抗炎藥,可緩解OA的臨床癥狀和體征。與吲哚美辛、雙氯芬酸或萘普生不同,塞來昔布缺乏顯著的COX-1活性,副作用較小,不會引起嚴重的胃或十二指腸潰瘍或糜爛,具有較高的安全性。