血漿置換治療兒童 AQP4-IgG陽性視神經脊髓炎1例及文獻分析*

張耀元 李樹軍 麻赫鍇 任瑞娟 王志遠

新鄉醫學院第一附屬醫院兒科,河南省衛輝市 453100

視神經脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis opticaspectrum disorders,NMOSD)是一種主要由體液免疫參與的抗原—抗體介導中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病譜,多見于青壯年患者,女性居多,兒童病例占3%～5%[1]。國際視神經脊髓炎診斷小組(International Panel for Neuromyelitis Optica Diagnosis,IPND)2015年提出廣義NMOSD概念,包括視神經炎、急性脊髓炎、極后區綜合征、間腦綜合征、急性腦干綜合征、急性大腦綜合征在內6項核心臨床特征(Core clinical characteristics ,CCC),并以水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)作為分層,制定AQP4-IgG陽性、AQP4-IgG陰性或AQP4-IgG未知狀態診斷標準[2]。該病具有高致殘、高復發、多樣化的特點,其中極后區綜合征多以頑固性呃逆、惡心、嘔吐等消化道癥狀起病,臨床中容易誤診。本文報道1例14歲女性患者,以消化系統疾病起病,最終確診為以極后區綜合征為首發表現NMOSD,應用激素、人免疫球蛋白治療效果差,后給予血漿置換等綜合治療后達到臨床緩解,報道如下。

1 病例資料

患兒女,14歲,以“惡心、嘔吐4d”為主訴入院。4d前出現惡心、嘔吐,伴食欲、進食差,腹部不適感,伴陣發性皮膚瘙癢感,發作順序為頸部—軀干—雙上肢,伴雙上肢不自主顫動。入住消化科。自發病以來,體重較前下降約1kg(2周內)。既往史、個人史、家族史無殊。給予對癥支持治療3d,惡心、嘔吐緩解,出現反復頭痛、頸部疼痛、皮膚瘙癢感、肢體抖動,頭顱MRI:未見明顯異常。頸椎+胸椎MRI示:延髓下緣—頸段脊髓內見結節狀及條片狀等T1長/稍長T2信號。胸1～8椎體段脊髓內見細條狀等T1長/稍長T2信號(見圖1),考慮存在脊髓炎。患兒出現一過性意識喪失、面色蒼白,心電示室性心動過速,急轉入PICU治療,患兒意識恢復,心律轉為竇性。體格檢查:T 36.3℃,P 75次/min,R 20次/min,W 51kg,BP 117/91mmHg(1mmHg=0.133kPa),神志清楚,精神差,頸部活動受限,雙側瞳孔等大等圓,對光反射靈敏。頸胸段椎體輕壓痛,心、肺、腹部查體未見明顯異常;神經系統查體:角膜反射存在,腹壁反射消失,約平寰椎至第1肋間區域感覺障礙:痛溫覺降低,自感皮膚瘙癢,余部位痛溫覺正常。位置覺正常,淺感覺(痛溫覺)存在,肌張力正常,左上肢肌力4級,余肢體肌力5級。生理反射:膝腱反射、跟腱反射活躍;病理反射:雙側Babinski征陽性。腦膜刺激征:頸強直(+),Kernig(-)。Glasgow評分:睜眼3分(語言刺激時)、最佳運動反應5分(因局部疼痛而動)、最佳語言反應5分(能定向說話)。臨床擴展致殘量表評分(Expanded Disa-bility Status Scale,EDSS)8.0分;輔助檢查:血常規、電解質、肝腎功、血糖、乳酸、血氨、凝血功能、動脈血氣分析,免疫五項在正常范圍;抗髓過氧化物抗體、抗蛋白酶3抗體、中性粒細胞胞漿抗體均陰性;抗甲狀腺抗體陽性;抗核抗體(IIF)陽性(核顆粒型),抗Ro52kd抗體(LIA)陽性,抗ds-DNA(IIF),抗核小體抗體(LIA),抗ds-DNA(LIA),抗組蛋白抗體(LIA),抗SmD1抗體(LIA),抗U1-snRNP抗體(LIA),抗SSB/R60抗體(LIA),抗SSB/La抗體(LIA),抗Scl/70抗體(LIA),抗著絲點抗體(LIA),抗J01抗體(LIA)均陰性。ANA滴度檢測:ANA滴度1∶80陽性,ANA滴度1∶160弱陽性。淋巴細胞亞群測定在正常范圍。腦脊液:壓力170mmH2O(1mmH2O=9.8Pa);常規:無色、清亮、無凝集、潘氏試驗弱陽性(±),有核細胞計數100×106/L分類:多葉核20%,單個核80%;腦脊液生化:Cl-119.0mmol/L,GLU 3.33mmol/L,ADA 2.00U/L,PRO 396.2mg/L。腦脊液免疫球蛋白35.6mg/L。腦脊液:PCR-HSV·Ⅰ陰性,墨汁染色未找到隱球菌。腦脊液培養無陽性結果。血清抗AQP4抗體IgG:1∶32,抗MOG抗體IgG陰性,抗GFAP抗體IgG陰性。

圖1 頸椎+胸椎3.0磁共振成像(MRI)

臨床診斷:視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)。給予甲潑尼龍(0.5g,q12h×5d)沖擊,患兒癥狀未見緩解,繼續應用人免疫球蛋白(20g,qd×5d)治療,頭頸部疼痛和肢體異常有加重趨勢,復查磁共振成像(MRI)平掃+增強:延髓—頸—胸3椎體水平脊髓增粗,髓內可見條片狀、不均勻稍長T2信號影(見圖2),復查腦脊液:壓力140mmH2O;潘氏試驗陰性,有核細胞計數20×106/L,多葉核細胞0%,單個核細胞0%。腦脊液生化正常。繼續甲潑尼龍治療6d(0.5g,qd×3d,0.25g,qd×3d);患兒頸胸段疼痛持續存在,伴間斷頭痛、皮膚瘙癢感,間斷存在四肢不自主抖動,夜間噩夢增多,出現幻視。腦電圖檢未見異常;眼部檢查:雙眼眼底視盤色正常,邊界清,無水腫,視網膜血管走形及比例均正常,黃斑區未見異常。視神經核磁未見異常。視力:雙眼0.8。視覺誘發電位:左側VEP-P100潛伏時延長,右側VEP-P100潛伏時未見異常。

圖2 頭頸胸腰骶3.0磁共振成像(MRI)平掃+增強

患兒臨床癥狀以及影像學提示有加重趨勢,EDSS評分較前增加至8.5分,免疫治療效果差,進行血漿置換(Plasma exchange,PE)治療,同型病毒滅活血漿2 700ml,置換時間為2.7h,血泵速度:120ml/min,分漿速度:1 000ml/h;隔天1次,共5次;PE完成后患兒頭痛逐步消失,頸部疼痛明顯緩解、無幻視、無皮膚瘙癢感、四肢肌力5級,復查血清抗AQP4抗體轉為陰性,轉入普通病房激素和硫唑嘌呤維持治療。

2 討論

2021年《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》(以下簡稱“指南”)指出以“病史+核心臨床癥候+影像特征+生物標記物”為基本診斷原則,AQP4-IgG陽性(CBA檢測法)患者,需至少滿足1個NMOSD核心臨床特征,排除其他診斷即可[3]。本例患兒為14歲青春期女性,結合分層診斷標準:血清AQP4-IgG陽性(CBA檢測法),同時具有急性脊髓炎、極后區綜合征、視神經炎3項核心臨床癥狀,MRI檢查符合脊髓炎、視神經炎的影像特點,頭部MRI未見腦部病變,且脊髓為延髓至胸8椎體的長階段損害,排除了多發性硬化(Multiple sclerosis,MS);檢測血清中抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體(Anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG, MOG-IgG)陰性,排除兒童發病率高MOGAD,故診斷兒童AQP4-IgG陽性的NMOSD明確,EDSS評8.0分(高分組)。

NMOSD 治療包括急性期治療、序貫治療 (預防復發治療)、對癥治療和康復治療,急性期治療是NMOSD治療關鍵環節,以減輕癥狀、改善致殘程度、縮短病程、防治并發癥為目的,包括糖皮質激素沖擊治療、靜脈注射人免疫球蛋白、血漿置換(Plasma exchange,PE)或免疫吸附治療(Immunoadsorption,IA)[3]。靜脈注射甲潑尼龍可促進神經功能恢復、改善視力,推薦劑量為1g/d,療程3～5d,后續根據病情及序貫藥物起效時間逐漸減量[3-5]。大劑量激素沖擊效果不佳者用人免疫球蛋白,對急性期殘障功能恢復有益[6],指南推薦靜脈滴注人免疫球蛋白0.4g/(kg·d),5d為1個療程。故該患兒在使用甲潑尼龍沖擊治療無效后積極給予應用1個療程人免疫球蛋白治療。指南對于PE適用人群,由先前的“部分NMOSD重癥患者尤其是對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應差者”,放寬為“中重度發作的NMOSD患者”,免疫吸附治療無須血漿補充,作為PE一種新型替代療法,起到類似PE作用機制,推薦有條件單位可以開展,PE/IA升級為A級推薦[3-4],肯定了PE在NMOSD治療中地位。該患兒在激素沖擊治療及1個療程人免疫球蛋白后6d,臨床呈加重趨勢,EDSS評分從8.0分增加至8.5分,提示激素及人免疫球蛋白治療效果差,考慮在激素維持基礎上聯合應用PE。

PE是一種血液凈化模式,通過血漿分離器將患者血漿進行分離并棄掉,補充外源性血漿,棄漿過程將血漿中大分子物質如免疫球蛋白、白蛋白、致病因子去除,達到治療疾病目的。PE選擇,取決于血液中要清除物質的相對分子量大小、蛋白結合率、分布容積等[5],對于難治性重癥自身免疫性疾病常選用血漿置換及集成血液凈化模式清除血液中抗原抗體復合物[7-8]。AQP4-IgG是一種免疫球蛋白,相對分子質量約為150kD,屬于大分子物質,普通血液透析、血液灌流模式不能將其清除,故應用血漿置換的模式可以將AQP4-IgG清除。

血漿置換對急性發作NMOSD回顧性研究中,分析52例NMOSD患者67次發作事件,對比IVMP和(或)PE治療的效果,應用擴展殘疾狀態量表(Extended Disability Status Score,EDSS)和改良Rankin量表(mRS)進行療效評估,28次發作對單用激素治療無效,加用PE治療,隨后發現:12次發作對激素聯合PE治療有效,16次發作對激素聯合PE仍無反應,研究認為:對于單獨使用激素無效NMOSD患者急性發作,應考慮加用PE治療[9]。2020年關于血漿置換治療NMOSD時機的薈萃分析,在228例NMOSD患者中應用血漿置換,發現PE治療后患者EDSS評分平均降低1.04分;在發病7d內進行PE治療患者,EDSS評分平均下降0.64分。在發病8～23d內進行PE治療患者,EDSS評分平均下降1.41分。薈萃分析得出結論:PE可改善嚴重NMOSD,PE開始最佳時間為發病8～23d[10],但是入選的病例全部為成人,未有兒童病例納入。

本例患兒前期治療提示激素沖擊治療及人免疫球蛋白治療無效,于病程第10天開始,在激素維持基礎上聯合PE,第3次血漿置換(PE)治療結束后,患兒臨床癥狀明顯緩解,5次PE治療完成,患兒頭痛及頸背部疼痛消失、無幻視、無皮膚瘙癢感、四肢肌力達5級,ESDSS評分恢復到7.0分,PE結束后第2天復查血清抗AQP4抗體(CBA檢測法)轉為陰性?；純翰∏檫_到臨床緩解,后續轉入普通病房進行維持治療。2021版指南對于緩解期治療措施中,規范免疫抑制劑選擇、利妥昔單抗(RTX)和小劑量激素使用,增加薩特利珠單抗(Satralizumab),與RTX同為A級推薦[3-4]。本例患兒,因家庭后續經濟因素,在小劑量激素維持治療下,選擇口服硫唑嘌呤維持治療,現隨訪1個月,病情穩定,未復發。

NMOSD臨床表現復雜多樣,兒童患者罕見,且以消化道癥狀首發臨床病例更為罕見,極易造成誤判,故臨床上遇到類似單純或頑固性呃逆和嘔吐病患,對癥治療效果不理想時,應注意NMOSD可能,及時完善該病特異性檢驗檢查協助診斷,及早治療。血漿置換治療可能有助于早期清除致病抗體、減輕臨床癥狀、改善致殘程度。此為1例兒童個案報道,隨訪時間尚短,有待更長時間隨訪及大規模臨床研究。