基于數(shù)據(jù)挖掘探索慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗中醫(yī)診療特點

劉莉婷 劉建和

〔摘要〕 目的 針對《慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗中醫(yī)診療方案》課題組的設(shè)計要求，對相關(guān)中醫(yī)證型、治法及方藥的制定進行調(diào)研。方法 計算機檢索PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫2000年1月至2023年7月在國內(nèi)公開期刊公開發(fā)表的與慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）伴利尿劑抵抗（diuretic resistance， DR）相關(guān)的文獻，對所涉及的證型、治法及用藥頻率、頻次進行歸類統(tǒng)計分析。結(jié)果 在所檢索的符合納入標準的42篇現(xiàn)代中文文獻中，CHF伴DR的中醫(yī)證型多以氣虛血瘀、陽虛水泛證及心腎陽虛證為主；治法要素多以利水、活血、溫陽、益氣為主；治療上多數(shù)學者偏好用真武湯進行加減論治；藥物選擇上以補虛藥、利水滲濕藥居多；治療CHF伴DR的高頻中藥藥性以溫、寒、平為主；藥味以甘、辛、苦為主；歸經(jīng)以脾經(jīng)、肺經(jīng)居多。結(jié)論 通過文獻研究探索出CHF伴DR的相關(guān)中醫(yī)證型及治法方藥的特點，可為后續(xù)中醫(yī)診療方案的制定提供參考。

〔關(guān)鍵詞〕 慢性心力衰竭；利尿劑抵抗；中醫(yī)；診療方案；數(shù)據(jù)挖掘

〔中圖分類號〕R256.2? ? ? ? ? 〔文獻標志碼〕A? ? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.01.015

TCM diagnosis and treatment characteristics of chronic heart failure with diuretic resistance based on data mining

LIU Liting1， LIU Jianhe1，2*

1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 2. Sub-center of National Clinical Research Center for Cardiovascular Diseases of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To investigate the development of relevant TCM pattern types， treatment methods， and medicines and formulas in response to the design requirements of "Chinese Medicine Diagnosis and Treatment Plan for Chronic Heart Failure（CHF） with Diuretic Resistance （DR）" research group. Methods The literature related to CHF with DR published in domestic public journals from January 2000 to July 2023 were screened in PubMed， EMbase， CNKI， Wanfang and VIP databases. Then， the pattern types， treatment methods， medication frequency， and the number of medication occurrence were classified and statistically analyzed. Results The 42 modern Chinese papers that met the inclusion criteria showed the following characteristics： the TCM pattern types of CHF with DR were mainly qi deficiency induced blood stasis， yang deficiency induced water retention， and yang deficiency of the heart and kidney patterns; the main treatment methods included promoting urination， circulating blood， warming yang， and tonifying qi; in terms of medication， many academics preferred to use modified Zhenwu Decoction， and tonic medicines and urination-promoting and dampness-draining medicines were mainly taken; the high-frequently used Chinese medicines were mainly warm， cold， and neutral in property， and sweet， pungent， and bitter in flavor， mostly entering the spleen and lung meridians. Conclusion This article has explored the characteristics of relevant TCM pattern types， treatment methods， and medicines and formulas for CHF with DR through literature research， which can provide reference for subsequent? ?formulation of TCM diagnosis and treatment plans.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 chronic heart failure; diuretic resistance; Chinese medicine; diagnosis and treatment plan; data mining

慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）是臨床上一種常見、多發(fā)的疾病，是嚴重危害人類健康的主要疾病之一[1]。在CHF的治療中，利尿劑既可減少水鈉潴留、降低心臟前負荷，又可改善血流動力學[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，在CHF患者治療過程中，尤其是在長期使用利尿劑治療的患者中，有近33.3%的患者會出現(xiàn)利尿劑抵抗（diuretic resistance， DR）現(xiàn)象[3-4]，且DR與心力衰竭患者總病死率、猝死和泵衰竭所致的死亡存在獨立相關(guān)性[5]。

近年來，中醫(yī)藥在CHF的治療、預后等方面取得了一定的研究成果，且能有效改善患者DR[6-7]。然而，CHF伴DR的中醫(yī)分型不統(tǒng)一，不利于學術(shù)交流及療效評估。本課題組依據(jù)設(shè)計要求，對CHF伴DR相關(guān)中醫(yī)證型、治法及方藥的制定進行調(diào)研。

1 研究資料

1.1? 文獻篩選

計算機檢索PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫2000年1月至2023年7月在公開期刊公開發(fā)表的與CHF伴DR相關(guān)的文獻，PubMed及EMbase數(shù)據(jù)庫采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫采用自由詞檢索。中文檢索詞包括：“慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗”“慢性心力衰竭”“利尿劑抵抗”“慢性心衰”“心水”“喘證”“水腫”等。英文檢索詞包括：“traditional Chinese

medicine”“Chinese medicine syndrome”“syndrome types of TCM （traditional Chinese medicine）”“heart failure”“chronic heart failure”“diuretic resistance”等。

1.2? 納入標準

以中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合方法治療CHF伴DR、以臨床療效觀察為主要目的，并且含有中醫(yī)辨證分型的臨床相關(guān)文獻。

1.3? 排除標準

無明確的CHF伴DR診斷標準的文獻；綜述、Meta分析類文獻；無明確分型、治法、方藥的文獻；單純個人經(jīng)驗總結(jié)、個案報道類及蒙醫(yī)、藏醫(yī)等少數(shù)民族研究類文獻；來源相同以及重復發(fā)表的文獻提取其資料較為完整的一篇，其余排除。

2 方法

2.1? 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

參考《中華人民共和國藥典（2020版）》[8]及《中藥學》[9]教材，對中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范化處理。如將山萸肉規(guī)范為山茱萸，麩炒白術(shù)規(guī)范為白術(shù)，炙黃芪規(guī)范為黃芪，炒棗仁規(guī)范為酸棗仁等。對所出現(xiàn)的藥物進行歸納統(tǒng)計分析，不包含在教材中或不能準確進行分類的藥物按其他進行分類。

2.2? 數(shù)據(jù)挖掘分析

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]《中華人民共和國國家標準：中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[11]《慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[12]中關(guān)于CHF伴DR的診斷標準，對CHF伴DR的中醫(yī)證型、治法及用藥出現(xiàn)的頻率、頻次進行歸類統(tǒng)計分析。采用Excel 2003錄入數(shù)據(jù)，應(yīng)用SPSS 25.0軟件對CHF伴DR的中醫(yī)證型與證素的頻次、頻率及聚類情況進行統(tǒng)計分析。

3 結(jié)果

3.1? 文獻篩選結(jié)果

共檢索出3 130篇文獻。遵循納入標準、排除標準，初篩文獻全文。經(jīng)閱讀后，最終納入文獻42篇，均為中文期刊文獻。

3.2? 中醫(yī)證型分析

納入文獻中，有明確中醫(yī)證型的文獻共計31篇，共涉及證型16個，對其進行頻數(shù)統(tǒng)計分析得出：氣虛血瘀、陽虛水泛證（占19.33%）出現(xiàn)頻次最高，其次是心腎陽虛證（12.90%）。詳見表1。

對CHF伴DR所出現(xiàn)的中醫(yī)證型進行拆分和中醫(yī)證素的提取，參照朱文鋒[13]的證素內(nèi)容辨析，依據(jù)證型具體含義拆分為相應(yīng)的證素，例如：心腎陽虛證應(yīng)分解為心、腎、陽虛，其中心、腎為病位證素，陽虛為病性證素；陽虛水泛證可分解為陽虛與水，均為病性證素。進行統(tǒng)計分析后，共獲得證素10個，其中病位證素3個、病性證素7個。詳見表2—3。

3.3? 中醫(yī)治法分析

對納入文獻所出現(xiàn)的治法要素進行頻次統(tǒng)計分析。在對CHF伴DR的治療上，大多以利水、活血、溫陽、益氣為主，分別占22.16%、21.15%、18.27%、15.38%，其余不足3%。詳見表4。

3.4? 方劑使用情況分析

對納入文獻中相關(guān)方劑出現(xiàn)的頻次進行統(tǒng)計。最終納入方劑42首，在方劑選擇上，與自擬方對比，多數(shù)學者偏好使用經(jīng)方化裁，而在經(jīng)方使用中，又以真武湯出現(xiàn)頻率相對較高，占21.40%，其次是苓桂術(shù)甘湯，占9.52%。詳見表5。

3.5? 證型用藥藥物組成統(tǒng)計

在所納入的42首處方中，共計出現(xiàn)76味中藥，累計使用395次。共計包含18類藥物，其中以補虛藥、利水滲濕藥居多，分別占28.53%、14.70%，補虛藥中尤以補氣藥頻次最高，占21.08%，其次為補血藥，占5.08%。詳見表6—7。

3.6? 高頻藥物聚類分析

運用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，對頻次≥5次的高頻中藥進行聚類分析，得到聚類樹狀圖，詳見圖1。當歐式平方距離為12（圖1藍線）時最為合適，可以得到4個新組合方，方1：茯苓，共1味藥；方2：附子、白術(shù)、桂枝、黃芪，共4味藥；方3：白芍、澤瀉、豬苓、干姜、益母草、丹參、葶藶子、甘草，共8味藥；方4：澤蘭、太子參、麥冬、當歸、牛膝、川芎、人參、車前子、紅花、生姜、大腹皮，共11味藥。

3.7? 高頻藥物性味歸經(jīng)分析

對文獻中出現(xiàn)的中藥進行性味歸經(jīng)統(tǒng)計分析。中藥四氣中，將微寒、寒、大寒歸屬于寒性藥，微溫歸于溫，大熱、微熱歸于熱。中藥五味按照酸苦甘辛咸分類；發(fā)現(xiàn)高頻中藥藥性以溫、寒、平為主；藥味以甘、辛、苦為主；歸經(jīng)以脾經(jīng)、肺經(jīng)居多。詳見表8—10。

4 討論

利尿劑是治療CHF的基石，臨床使用率可達88%以上，但長期使用利尿劑，存在多種不良反應(yīng)，且易產(chǎn)生DR[14]。越來越多的研究表明，中醫(yī)藥可通過改善心臟功能、增加心排血量、利水消腫等有效改善心力衰竭DR的癥狀與體征[15]。中醫(yī)學并無“慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗”的病名，對其也并未有過系統(tǒng)描述，現(xiàn)代學者在對其進行研究時，依據(jù)其臨床表現(xiàn)多認為其可歸屬于中醫(yī)學“心衰、心水、喘證、水腫”等范疇[16]。其主要病機為本虛標實，病位主要在心，與腎、三焦、脾、肺等密切相關(guān)。

在本研究納入的CHF伴DR相關(guān)文獻中，氣虛血瘀、陽虛水泛證被多數(shù)學者所認可。CHF伴DR病程久，氣血化生乏源，“氣為血之帥，血為氣之母”，《靈樞·經(jīng)脈》曾有論述：“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流”“宗氣不下，脈中之血，凝而留止”，當心氣、心陽虧虛不足，無力推動血液運行時，易致血液瘀阻于脈絡(luò)之中；而《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》中曾言：“血不利則為水”；《血證論》亦有“血積既久，其水乃成”“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼也”等論述；心病日久，心陽不振，體液停聚不化，最終可引起陽虛水泛。也有部分學者認為，CHF伴DR患者病至后期，心氣虧虛，漸至氣虛及陽，日久及腎，以致心腎陽虛、瘀水內(nèi)停，屬心腎同病之證，當辨其為心腎陽虛證[17]。本研究中頻次前3位的證型、病性及病位證素較為一致，提示“氣虛、血瘀、陽虛”是CHF伴DR辨證的核心要點。

目前，諸多醫(yī)家認為CHF伴DR屬正虛邪實之證，“正虛”以氣虛為本，隨著疾病的不斷發(fā)展，又可出現(xiàn)氣陽兩虛、氣陰兩虛、氣血虧虛等，但始終以氣虛為主。正虛者可因虛致實，而見血瘀、痰濁、水飲等證[18]。治療上多以益氣溫陽、活血利水為原則。通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，CHF伴DR在治療時使用頻次最高的中藥分類屬補虛藥、利水滲濕藥和活血化瘀藥，與CHF伴DR的中醫(yī)主要證型特點相符。其中，茯苓、黃芪、附子、白術(shù)、桂枝、丹參6味藥使用頻次最高。茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，具有利水滲濕、健脾寧心安神的功效，是利水消腫之要藥，在治療水腫尿少時被歷代醫(yī)家所重視，真武湯、五苓散、苓桂術(shù)甘湯等經(jīng)方中常見茯苓。鄧剛民等[19]認為，茯苓中所含茯苓素是一種潛在的醛固酮拮抗劑。多項藥理研究表明，茯苓可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，降低集合管對水的重吸收作用，降低水通道蛋白和抗利尿激素V2的表達，增強水鈉清除能力和尿液排泄能力，且可降低尿液滲透壓，從而減輕水腫程度[20]。黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、生津養(yǎng)血等功效。研究證實，黃芪可改善心肌能量代謝，提高心臟收縮舒張能力，具有利尿、保護心肌、抑制心室重構(gòu)等作用[21]。附子味辛、甘，為大熱之品，具有回陽救逆、補火助陽等功效，被譽為回陽救逆之第一品。現(xiàn)代研究表明，附子能降低CHF大鼠血清B型鈉尿肽水平，改善其心肌組織病理性損傷，改善心肌組織的能量代謝，可增強心功能[22]。白術(shù)性溫，味甘、苦，歸脾、胃經(jīng)，既可益氣健脾，又可燥濕利水，常與茯苓相須為用，以增強健脾益氣、利水消腫的功效。桂枝味辛、甘，性溫，歸心、肺、膀胱經(jīng)，具有發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣、平?jīng)_降逆之效，可治療因陰寒遏阻陽氣，導致津液輸布障礙而水濕內(nèi)停，形成痰飲的病癥。有研究證實，桂枝所含原兒茶酸可改善血管內(nèi)皮舒張功能，具有擴血管的作用[23]。丹參味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效。研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉可改善心力衰竭患者的冠狀動脈供血和心功能[24]。將高頻中藥按照功效進行分類，發(fā)現(xiàn)補氣藥使用頻次最多，其次為利水藥，遣方用藥中常結(jié)合活血化瘀藥、溫里藥、解表藥等。中醫(yī)學認為，CHF伴DR病機為本虛標實，而標實主要為瘀血和水濕之邪，故常用補虛藥、利水滲濕藥和活血化瘀藥，以達到“補其虛，利其水，化其瘀”的目的。這與CHF伴DR氣虛為本，血瘀、水飲為標的病機相符合。

在聚類分析中，茯苓為CHF伴DR用藥過程中的核心藥物。而方2則是真武湯加減，該方出自《傷寒論》，為張仲景為陽虛水泛病證而設(shè)，為溫陽利水第一方。臨床研究顯示，真武湯有較強的利尿作用，可通過上調(diào)水通道蛋白1的表達、降低水通道蛋白2的表達、調(diào)節(jié)滲透壓調(diào)定點、減少抗利尿激素的分泌，從而調(diào)節(jié)水液代謝功能，維持體內(nèi)水液代謝平衡[25-26]。方3與方4多為補氣利水中藥，澤瀉、豬苓、大腹皮、車前子專利水消腫，太子參、麥冬、人參益氣養(yǎng)陰，這與CHF伴DR的治療思路相符。

綜上所述，本文通過數(shù)據(jù)挖掘初步探索了CHF伴DR的用藥特點。該病病位主要在心，與脾、肺、腎等密切相關(guān)，辨證核心要點為氣虛、血瘀、陽虛，治療上多以益氣溫陽、活血利水為主，用藥多以茯苓優(yōu)先，處方則以真武湯為基礎(chǔ)方，臨證加減。本文所納入的文獻數(shù)量及樣本量較少，總體研究質(zhì)量偏低，有待進一步挖掘經(jīng)典文獻以及現(xiàn)代學者關(guān)于CHF伴DR的治療經(jīng)驗，探索CHF伴DR的中醫(yī)診療特點，并在此基礎(chǔ)上以條目形式形成專家問卷，最終達成專家共識，制定出規(guī)范化的診療方案。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會心血管病學分會心力衰竭學組， 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會， 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J]. 中華心血管病雜志， 2018， 46（10）： 760-760.

[2] 王? 宙， 周? 琳， 劉? 洋， 等. 慢性心力衰竭的流行病學研究現(xiàn)狀及其防治研究進展[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志， 2019， 11（8）： 1022-1024.

[3] KR？魧MER B K， SCHWEDA F， RIEGGER G A. Diuretic treatment and diuretic resistance in heart failure[J]. American Journal of Medicine， 1999， 106（1）： 9096.

[4] REED B N， DEVABHAKTHUNI S. Diuretic resistance in acute decompensated heart failure a challenging clinical conundrum[J]. Critical Care Nursing Quarterly， 2017， 40（4）： 363-373.

[5] NEUBERG G W， MILLER A B， O' CONNOR C M， et al. Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure[J]. American Heart Journal， 2002， 144（1）： 31-38.

[6] 孟淑華， 魏軍平， 閻? 甡. 慢性心力衰竭利尿劑抵抗的中西醫(yī)治療研究進展[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志， 2019， 17（7）： 1013-1015.

[7] 楊? 聰， 鄭? 剛， 齊? 婧， 等. 中西醫(yī)結(jié)合對慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗療效及客觀指標影響的Meta分析[J]. 中國中醫(yī)急癥， 2021， 30（1）： 27-31.

[8] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典： 一部[M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020.

[9] 周禎祥， 唐德才. 中藥學[M]. 2版. 北京： 中國中醫(yī)藥出版社， 2016： 8.

[10] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導原則[M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2002： 77-85.

[11] 國家技術(shù)監(jiān)督局主編. 中華人民共和國國家標準中醫(yī)臨床診療術(shù)語：疾病部分[M]. 北京： 中國標準出版社， 1997： 7-8.

[12] 楊成龍， 胡志希， 劉建和， 等. 《慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》解讀[J]. 湖南中醫(yī)藥大學學報， 2023， 43（3）： 363-367.

[13] 朱文鋒. 證素辨證學[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2008： 88-90， 184.

[14] 王安鑄， 馬曉昌. 中藥干預慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗的Meta分析[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志， 2020， 18（15）： 2374-2381.

[15] 陳赟虎， 劉學謙， 高紅勤. 心力衰竭合并利尿劑抵抗現(xiàn)象的中西醫(yī)研究概況[J]. 中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育， 2022， 20（16）： 195-198.

[16] 馬? 妍， 任得志， 邱克偉， 等. 慢性心力衰竭利尿劑抵抗的發(fā)病機制與治療進展[J]. 世界中醫(yī)藥， 2022， 17（4）： 590-594.

[17] 林? 瓏， 王吟春， 劉冠男， 等. 中醫(yī)治療慢性心力衰竭利尿劑抵抗所致水腫的研究進展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2021， 30（6）： 674-677.

[18] 賴麗娟， 莫云秋. 慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診治思路研究進展[J]. 大眾科技， 2022， 24（7）： 102-105， 87.

[19] 鄧剛民， 許? 津. 茯苓素： 一種潛在的醛固酮拮抗劑[J]. 中國抗生素雜志， 1992， 17（1）： 34-37.

[20] 左? 軍， 祁天立， 胡曉陽. 茯苓化學成分及現(xiàn)代藥理研究進展[J]. 中醫(yī)藥學報， 2023， 51（1）： 110-114.

[21] 于? 淼， 郭松霖， 楊凱晶， 等. 黃芪及其制劑治療心力衰竭的研究進展[J]. 中醫(yī)藥學報， 2021， 49（6）： 94-99.

[22] 焦鳴杰， 李欣欣， 劉淑明， 等. 仲景炮附子對慢性心力衰竭的治療作用及機制研究[J]. 藥物評價研究， 2022， 45（10）： 1980-1991.

[23] 高亞宇， 劉春玲， 殷晟焱， 等. 基于數(shù)據(jù)挖掘分析治療慢性心力衰竭的中藥專利復方用藥規(guī)律[J]. 中國民族民間醫(yī)藥， 2023， 32（12）： 106-112.

[24] 瞿珍清， 林秀琴， 何顯榮， 等. 丹參酮ⅡA磺酸鈉對慢性心力衰竭患者冠狀動脈血流動力學的影響探析[J]. 中醫(yī)臨床研究， 2016， 8（6）： 16-17， 19.

[25] 許洪彬， 綦向軍， 方彩珊， 等. 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學探討真武湯治療慢性心力衰竭的作用機制[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學， 2020， 37（15）： 1801-1811.

[26] 張? 莉， 仇? 媛， 白? 強， 等. 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學預測真武湯防治慢性心力衰竭的作用機制[J]. 中醫(yī)學報， 2020， 35（8）： 1763-1769.