266例兒童急性骨髓炎病原學特點及抗菌藥物應用分析*

郭菡,季澤娟,高凱杰,裴保方

(鄭州大學附屬兒童醫院1.藥學部;2.骨科;3.兒童感染與免疫重點實驗室,鄭州 450018)

急性骨髓炎是一種由細菌引起的骨髓感染,全世界發病率為1/1 000～1/20 000,其中,50%的病例發生在<5歲兒童[1]。兒童急性骨髓炎具有潛在的嚴重破壞性,延誤診斷或治療不當可能會導致膿毒血癥、慢性感染、縱向骨生長中斷及骨關節畸形等嚴重并發癥[2],及時準確的抗菌藥物治療至關重要。為考察我院兒童急性骨髓炎抗菌藥物使用合理性,筆者對我院骨科2019年1月—2022年12月收治的266例急性骨髓炎患兒病原學特點及抗菌藥物使用情況進行回顧性分析,以期為臨床醫生合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集2019年1月—2022年12月鄭州大學附屬兒童醫院骨科收治的急性骨髓炎患兒臨床資料。納入標準:① 所有患兒均符合骨髓炎的診斷標準[3]:局部壓痛,肢體活動受限、屈曲狀,患兒伴有發熱、煩躁不安、哭鬧等;②經由關節穿刺、影像學檢查、病理活檢或手術確診;③病程2周以內。排除標準:住院時間≤3 d的患兒。本研究經本院倫理委員會批準,免除患者知情同意。

1.2方法

1.2.1細菌培養及藥敏檢測方法 病原菌標本采集嚴格按照無菌操作,避免菌株污染。按照《全國臨床檢驗操作規程》[4]進行細菌培養及菌株鑒定,使用美國BD公司Phoenix-100全自動培養儀進行細菌鑒定和藥敏試驗。藥敏結果判定參照美國臨床實驗室標準化研究協會[5]判讀標準。不同標本多次培養為同一病原菌只記錄1次相同的藥敏結果。

1.2.2疾病嚴重程度評估 患兒入院后24 h內根據年齡,基礎生理參數(腋溫、血壓、心率、呼吸血氣、尿常規、電解質等),Glascow昏迷評分,是否存在嚴重器官功能不全或免疫損害等資料進行APACHE Ⅱ評分[6]。

1.2.3抗菌藥物使用調查 利用Excel表,對患兒抗菌藥物使用品種、用法用量、療程、聯合用藥以及用藥方案調整等情況進行統計。

2 結果

2.1一般資料 納入急性骨髓炎患兒266例,男168例,女98例,年齡13 d～13歲,平均年齡(4.20±3.59)歲,平均住院時間(42.17±15.83)d,平均靜脈用藥療程(40.20±15.68) d。并發臨近關節炎164例(61.65%),并發膿毒血癥65例(24.44%),并發軟組織感染26例(9.77%),并發敗血癥13例(4.89%)。其中,接受手術治療170例(63.91%),保守治療96例(36.09%),治愈出院32例(12.03%),好轉出院232例(87.22%),自動出院2例(0.75%)。

2.2細菌培養病原學分布 266例兒童急性骨髓炎均做病原學送檢,標本來源主要是骨髓液、關節液和血液。148例病原學培養陽性,病原學檢出陽性率為55.64%,總共檢出病原菌154株。結果見表1。

表1 病原菌分布及構成比

2.3葡萄球菌屬對抗菌藥物耐藥率 葡萄球菌屬對青霉素、紅霉素和克林霉素高度耐藥,耐藥率>75%,耐甲氧西林葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)檢出率為33.65%,葡萄球菌屬均未發現萬古霉素和利奈唑胺耐藥菌株。結果見表2。

表2 葡萄球菌屬對常用抗菌藥物耐藥情況

2.4抗菌藥物使用情況 所有患兒均給予抗菌藥物靜脈治療,靜脈用藥平均療程為(40.20±15.68) d。經驗性抗菌藥物治療單藥用藥227例(85.34%),二聯用藥39例(14.66%),以頭孢曲松聯合萬古霉素為主。待藥敏結果報告后,臨床醫師結合患兒治療效果和藥敏結果,對治療方案進行調整。具體情況見表3-4。

表3 經驗性治療中抗菌藥物使用情況

表4 根據藥敏結果后調整用藥方案

2.5MRSA 感染與甲氧西林敏感葡萄球菌(MSSA)感染對比 兩組患兒在APACHEⅡ評分、合并癥、手術治療、聯合用藥以及平均住院時間等方面均差異無統計學意義。結果見表5。

表5 MRSA與MSSA感染患兒臨床表現及治療情況對比

3 討論

3.1病原菌培養及主要致病菌耐藥情況 為明確致病菌,所有患兒入院后均做血培養,手術患兒做骨髓液或關節液培養,病原學培養陽性率為55.64%,檢出前3位菌株分別是金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和人葡萄球菌,這與陶銳等[7]、李論等[8]國內研究結果一致,金黃色葡萄球菌是兒童急性骨髓炎最主要致病菌。而國外研究略有差異,JUCHLER等[9]報道瑞士地區兒童骨關節感染最常見的病原體是金氏桿菌 (47.8%),明顯高于金黃色葡萄球菌(35.5%)。KRZYSZTOFIAK等[10]報道一項回顧性研究顯示,金黃色葡萄球菌是所有年齡組的兒童急性骨髓炎最常見的病原體,而金氏桿菌是3個月～5歲兒童急性骨髓炎中最常見的病原體之一。國內關于兒童急性骨髓炎檢出金氏桿菌的報道較少,可能與檢驗技術的限制有關。本研究中,金黃色葡萄球菌對青霉素、紅霉素和克林霉素呈現高度耐藥,未發現萬古霉素和利奈唑胺耐藥菌株,MRSA檢出率為33.65%,與中國兒童細菌耐藥監測組(ISPED)[11]報道基本一致,其研究結果顯示MRSA檢出率從2017年的38.20%下降至2020年的31.50%,這可能與近年來我國對抗菌藥物嚴格管理和臨床合理使用有關。

3.2MRSA感染對疾病及治療的影響 MRSA感染病例是否更嚴重或住院時間更長,金黃色葡萄球菌耐藥性的變化與其毒力之間的相關性問題,一直是臨床治療關注的重點。本研究結果顯示,與MSSA相比,MRSA所致兒童急性骨髓炎在疾病嚴重程度、合并癥及住院時間等方面,差異無統計學意義。HERSHOW等[12]研究結果同樣表明,MRSA感染與MSSA感染患者在臨床表現與預后方面差異無統計學意義,MRSA并不具有更大的內在毒力。金黃色葡萄球菌的毒力因子主要是其產生的多種細胞外毒素,包括腸毒素、溶血素、殺白細胞毒素、毒性休克綜合征毒素等[13]。研究顯示[14],不同的毒力因子在MRSA和MSSA中攜帶率并不一致,不同菌株來源及遺傳背景的差異可能是造成毒力因子分布差異明顯的主要原因之一。

3.3經驗性抗菌藥物治療合理性 兒童急性骨髓炎經驗性抗菌藥物治療需覆蓋金黃色葡萄球菌,可選用苯唑西林、克林霉素以及頭孢菌素。病情不穩定(伴膿毒癥)的患兒且MRSA分離率較高地區(分離率>10%),經驗性選擇第3代頭孢菌素(頭孢曲松、頭孢噻肟或頭孢他啶)聯合萬古霉素[15]。本研究中,經驗性抗菌藥物治療首選頭孢曲松,或考慮存在社區MRSA感染時,頭孢曲松聯合萬古霉素,初始經驗治療方案能夠覆蓋金黃色葡萄球菌,但從藥物選擇的角度來看,頭孢唑林或苯唑西林對金黃色葡萄球菌具有更好的抗菌活性,在不考慮社區MRSA感染時,經驗性選用頭孢唑林或苯唑西林更為合適。

3.4抗菌藥物用藥療程 目前,對于兒童急性骨髓炎抗菌藥物用藥療程,行業內意見并不統一。美國兒科學會紅皮書建議MSSA骨髓炎治療時間≥4周[16],歐洲兒科感染性疾病學會建議治療時間為3～6周[17],具體情況取決于病原體,而美國感染病學會推薦兒童金黃色葡萄球菌感染骨髓炎的療程為3～4周[18]。然而,長期靜脈抗菌藥物治療與較長住院時間、較高費用和中心靜脈導管放置相關,并存在機械并發癥(如閉塞、破裂、離位),靜脈血栓形成和導管相關感染的風險[19],及時靜脈轉口服序貫治療非常必要。研究顯示[20],連續4周靜脈用藥序貫口服抗菌藥物治療急性骨髓炎,其療效與長期靜脈用抗菌藥物相當。CHOU等[21]指出,CRP下降50%以及臨床癥狀改善標志著骨關節感染過渡到口服抗菌藥物治療的最佳時間。本研究中,兒童急性骨髓炎抗菌藥物靜脈用藥平均療程達到(40.20±15.68) d,靜脈用藥時間過長,應進一步把握靜脈轉口服用藥時機,減少靜脈用藥帶來的風險。

綜上所述,兒童急性骨髓炎經驗性抗菌藥物治療需覆蓋金黃色葡萄球菌,根據不同地區社區MRSA分離率不同,考慮是否加用萬古霉素,待藥敏結果報告后,結合臨床治療效果及藥敏報告結果,及時調整用藥方案。對于抗菌藥物靜脈用藥序貫口服治療時機,需要進一步深入研究,以期為臨床合理使用抗菌藥物提供更多的依據。