早復極波及早復極綜合征研究進展

張中和綜述 胡丹,夏豪審校

既往長期認為早復極(early repolarization,ER)是一種良性的心電圖改變,未在人群中發現ER與短期或長期不良預后相關。2000年,Gussak等[1]首次在動脈灌注的楔形組織塊模型中發現,ER可以通過2相折返機制惡化為多形性室性心動過速和心室纖顫(polymorphic ventricular tachycardia and ventricular fibrillation,pVT/VF)。2008年,Haissaguerre等[2]在一項特發性室性心動過速的隊列研究中首次發現,ER在特發性室性心動過速患者中出現的比例顯著高于對照人群(31%vs.5%),且是再發VT的危險因素。隨后有大量研究顯示ER與人群中全因死亡、心血管死亡及心律失常性死亡等緊密相關。文章根據最新指南、專家共識及研究進展,就ER的熱點問題進行綜述。

1 早復極的定義

盡管ER被認識已經有近百年的歷史,但是對于早復極模式(early repolarization pattern,ERP)的診斷標準近期才達成統一。2015年關于ERP的專家共識對ERP的診斷標準進行詳細的闡述,ERP診斷需包含以下3個條件:(1)QRS波終末切跡或主波R波下降支的頓挫,如果是切跡,其必須始終在心電圖基線水平以上;頓挫的起始部必須在心電圖基線水平以上;(2)除V1～V3導聯外,12導聯心電圖中≥2個相鄰導聯J波振幅≥0.1 mV;(3)QRS波時限(在沒有切跡或頓挫的導聯進行測量)<120 ms[3]。

早復極綜合征(early repolarization syndrome,ERS):在上述ERP心電圖表現基礎上,合并心臟驟停幸存史、惡性心律失常(pVT/VF)或尸檢陰性的心源性猝死的患者[4-5]。2016年J波綜合征上海專家共識進一步提出診斷ERS的“上海共識評分標準”,指出在至少具有一項心電圖表現的基礎上,總積分≥5分很可能/確診ERS;3～4.5分可能為ERS;<3分無診斷價值[4]。ERS根據其導聯位置分為3型,1型:側壁;2型:下側壁;3型:下側壁+前壁/右胸導聯[5]。

在診斷ERP/ERS時,應當警惕可能存在其他或者未被察覺的遺傳性心律失常。必要時可以應用腎上腺素或鈉通道阻滯劑誘發可能存在的致心臟性猝死的原因,特別是Brugada綜合征及長QT綜合征等。

2 早復極的發生機制

ERS的發生機制尚不明確,其中復極化假說在楔形組織塊及全心模型均被驗證,在心外膜上由Ito介導的明顯的1相動作電位(action potential,AP)切跡,而在心內膜并沒有上述表現,導致心室早期復極過程中產生跨室壁電壓梯度,從而在心電圖中出現為J波或J點升高。內向電流的減少(INa、ICa,L)或向外電流的增加(IK1、IKr、IKs、Ito)引起凈復極化電流的增加將使1相AP切跡更加顯著進而導致J波更加明顯。當外向電流進一步增強,導致2相折返,從而產生短偶聯間期的室性期前收縮誘發VT/VF[4]。在Langendorff灌注的兔心室模型中,激活小電導鈣激活鉀通道的同時抑制鈉電流可誘發J波、期前收縮及VT/VF,上述表現可被小電導鈣激活鉀通道特異性阻滯劑蜂毒明肽抑制,表明小電導鈣激活鉀通道在ERS中發揮重要作用[6]。Koncz等[7]在ERS犬楔形組織塊模型中發現,左心室下壁外膜的AP切跡幅度及Ito電流密度顯著高于左心室側壁,認為ERS發生基質位于左心室下壁。Zhang等[8]通過29例ERS患者進行標測,發現J波的分布并不局限分布于左心室下壁或側壁,27%患者的J波分布于前壁,65%患者的J波分布于側壁,79%患者的J波分布下壁,這表明ERS的發生基質可能并不局限心臟的特定區域。此外在這些ERS患者中并未記錄到晚電位等除極異常,這進一步支持ERS是復極化異常。

除極化假說認為心肌微觀結構的不連續通過電流—負載不匹配導致緩慢傳導,進一步導致J波的出現。結構異常分布的不規則性可導致單向傳導阻滯、折返和VT/VF[9]。除極化的證據更多來自于臨床電生理標測到延遲除極[10]。一項研究顯示在不伴有Brugada心電圖的ERS患者中,有39%患者存在晚電位和碎裂雙極電位,而余下的61%患者未發現有除極化異常[11]。這提示在ERS中可能同時存在復極與除極化異常。Haissaguerre等[10]的研究結果與上述一致,其研究結果表明在對38例ERS患者給予異丙腎上腺素后,29%患者其J波仍然存在,余患者其J波降低或消失。Yoon等[12]在ERS的楔形組織塊模型中同樣記錄到晚電位和碎裂雙極電位,而他們認為這種異常來源于動作電位穹隆的時空異質性所導致的復極化異常,而并非是除極異常。既往長期未在ERS患者中發現結構異常,直到近期才有研究在ERS患者右心室下壁發現纖維化,可能參與到ERS的發生[13]。因此去極化和復極化假說同時存在ERS的發生發展過程中,但目前更多的證據支持復極化假說。

3 早復極的遺傳基礎

在普通人群中ERP有一定的遺傳傾向。家族性ERS主要是通過常染色體顯性遺傳且表現為不完全外顯。目前發現10個基因與ERS發病相關:SCN5A、SCN10A、CACNA1C、CACNA2D1、CACNB2b、ABCC9、KCNJ8、KCND3、KCNH2、SCN1Bβ(見表1)。2010年Hu等[14]首次發現SCN5A與ERS致病性相關,筆者最近在JACC發表的研究中構建了目前世界上最大的ERS研究隊列,并首次指出攜帶SCN5A致病基因的患者約占所有ERS的10%[15]。KCND3編碼心肌Ito通道的α-亞基,Kv4.3,在復極化假說中,Ito電流的異常增強在ERS產生中發揮重要作用。全基因組薈萃分析發現位于KCND3基因上的SNP(rs1545300)與ERP的發生有顯著相關性[16]。同時越來越多的臨床研究報道KCND3變異可導致ERS[17]。新近研究發現3個新的ERS致病性鈣通道點突變,CACNA1C-G37R,P817S和CACNB2b-S143F均導致鈣電流顯著降低[18-19]。Steinfurt等[20]在一對ERS雙胞胎的患者中發現一個新的基因變異ANK3-H2245R,ANK3編碼Ankyrin-G蛋白,其可將鈉通道錨定到閏盤上,但具體電生理機制尚不清楚。ANK3與ERS的關系仍需進一步探究。ERS遺傳背景目前有很大的部分未知,推測其可能也是一種多基因遺傳病并且受非遺傳因素的影響,如性激素、溫度、心肌缺血等[21]。

表1 ERS的相關基因

4 早復極的危險分層

ERP在人群中出現的頻率較高,盡管出現ERP猝死的絕對風險增加,但是相對來講伴有ERP的人群整體猝死風險依舊較低,約為11/10萬。因此需要識別出高危ERP患者。其危險分層主要包括以下幾個方面。(1)J波形態:J波切跡提示心臟性猝死風險增加。與無癥狀ERP患者相比,切跡型J波在特發性心室顫動伴有ERP的患者更常見。大規模人群隊列研究中均發現存在切跡型J波患者猝死風險顯著增加[22-23]。(2)J點抬高的幅度:不論是頓挫或切跡的J波,當J點抬高幅度≥0.2 mV時,猝死的風險顯著增高(RR=2.96)[24]。同時筆者近期研究發現J點抬高幅度≥0.2 mV是患者表現為ERS3型的獨立危險因素[25]。(3)J點抬高的導聯分布:CASPER研究表明,與明確病因猝死患者相比,特發性室顫患者的J點導聯分布更為廣泛(4.3±1.3個導聯vs.2.8±0.8個導聯;P=0.01)[26]。廣泛J波導聯分布是ERS患者發生及再發VT/VF的風險預測因子[27]。Tikkanen等[24]研究表示下壁導聯ERP增加患者心源性猝死風險(RR=1.43),而側壁導聯ERP并未增加。(4) J點后ST段的改變:Tikkanen等[22]通過對大規模人群進行隨訪研究發現,水平型/下降型ST段抬高增加患者猝死風險(RR=1.43),而更常見的上升型ST段抬高則預后較好(RR=0.89)。(5)J波時限與角度:從J波點起始點到J波切線與等電線相交點之間的距離用于計算J波的時限。J波角度是于J波起始點形成的垂直于等電線的理想線與J波的切線之間的夾角。與人群對照組相比,ERS患者的J波時限與角度明顯增加,這是一組新的高危ERP識別因子[28]。(6)T波形態:多項病例對照研究指出Tpeak-Tend間期、低T波振幅、低T/R比例是高危ERP預測因子[29-30]。(7 )性別與年齡:德國的一項隊列研究指出,在35～54歲人群中ERP與心臟相關死亡有關,而在老年組中ERP與不良預后無關[31]。類似的,在一項日本的研究中僅在<60歲的人群中ERP增加心血管死亡及心臟相關死亡風險[32]。上述德國的研究同時發現,在35～54歲的人群中,僅在男性中發現ERP與心臟相關死亡及全因死亡相關,而在女性中未發現上述結果[31]。相反,美國的一項隊列研究表明,ERP與心源性猝死僅在女性中具有相關性[33]。此外最近另一項研究顯示僅在50歲以下的女性中發現ERP與心源性猝死風險相關[34]。因此低年齡組中出現ERP具有高風險,而通過性別識別高危ERP尚需進一步研究。(8)其他:ERP患者存在猝死的家族史、心律失常性暈厥、QRS碎裂波、J波或ST段形態動態改變、短陣偶聯的室性期前收縮、合并Brugada綜合征、短QT綜合征、長QT綜合征、合并心肌缺血等均提示猝死的風險增高,同時暈厥及高迷走反應性是ERS患者再發VT/VF預測因子[4,21,35-37]。

5 早復極綜合征的治療

5.1 健康教育及生活方式指導 低溫及心肌缺血是ERS患者發生惡性事件的常見誘發因素。最近筆者發現了世界上首例由發熱誘發的ERS患者,其攜帶致病性SCN5A變異[15]。臨床中需避免ERS的誘發因素。對于不明原因的心臟驟停,臨床診斷為ERS的幸存者,可行基因檢測[38]。

5.2 藥物治療 內向電流與外向電流失衡導致的凈外向電流的增加在ERS產生中發揮重要作用,尤以Ito與INa電流為主。奎尼丁因可以非選擇性地抑制Ito,被推薦用于有癥狀的ERS患者的治療。對于有高危心電圖表現(高J波振幅,J波或ST段形態動態改變),有明確的青少年猝死家族史的無癥狀患者,也可使用奎尼丁進行治療。對于已經行植入型心律轉復除顫器(implantable cardioverter-defibrillator,ICD)的ERS患者,奎尼丁可作為二級預防措施抑制VF再發。然而奎尼丁由于有諸多不良反應(血小板減少、加重竇房結功能障礙、QT間期延長等)而在包括我國在內的許多國家退出市場。

磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑——西洛他唑,通過增加鈣電流和增加心率而繼發減小Ito電流使ST段正常化。2016年上海專家共識中推薦西洛他唑作為ERS的補充治療[4]。

金合歡素是一種天然的黃酮類物質,可以通過與Ito通道的P-loop和S6結構域結合抑制閉合狀態通道,阻斷通道的開放來降低Ito電流。Di Diego等[39]指出不論是在楔形組織塊還是在Langendorff全心灌注的ERS模型,金合歡素均可顯著降低Ito電流密度,降低AP切跡,恢復AP穹隆,進一步抑制VT/VF。在ERS的干細胞模型中,再次證明金合歡素可以通過抑制Ito進而抑制J波[40]。金合歡素是ERS未來重要的臨床藥物開發選擇。

最近Di Diego等[41]發現ARumenamide-787可顯著抑制Ito電流并增強INa電流,并在犬的ERS組織塊模型抑制心律失常的發生。

5.3 器械治療 ERS患者如為猝死生還者或發生室速電風暴應行ICD植入,為二級預防的I類指征。ERS合并暈厥的患者,推測由心律失常原因導致暈厥的,推薦植入ICD。對于有高危心電圖表現(高J波振幅,J波或ST段形態動態改變),有明確的青少年猝死家族史的無癥狀患者,無論有無致病基因突變,可考慮植入ICD。ERS患者植入ICD后易發生電風暴。目前共識推薦對于ERS所致的電風暴,推薦靜脈應用異丙腎上腺素[4]。其抑制電風暴的用法為:起始劑量為1.0 μg/min,目標為提高心率20%或心率>90次/min,以血流動力學恢復穩定以及抑制室性心律失常再發為主。對于電風暴的治療,推薦應用異丙腎上腺素治療急性發作,并可長期應用口服奎尼丁預防電風暴的發作。雖然ERP患者發生VT/VF的風險較普通人群高3倍,但是ERP患者VT/VF的發生率依舊非常低,所以只有ERP心電圖表現的無癥狀者不推薦植入ICD[4,42]。

5.4 射頻消融 Nademanee等[11]對ERS患者存在晚電位和碎裂雙極電位的區域及觸發部位行射頻消融,在(31±26)個月的隨訪過程中,91%的患者未再發VF。這是首次報道針對ERS患者行射頻消融治療并顯著抑制VF再發的研究,仍需大樣本臨床研究來進一步證實其臨床療效。

6 小結與展望

ERS是可以首發表現為暈厥或猝死的遺傳相關疾病,嚴重威脅患者的生命安全。對于ERS的細胞學機制是復極化還是除極化問題一直飽受爭論,兩者在ERS的致病過程中可能具有協同作用。ERS的遺傳背景則存在很大的盲區,需要進一步研究。

隨著對ERP/ERS的認識逐漸加深,目前對于ERS的診斷及治療日益規范。對于無癥狀的ERS的危險分層是亟需解決的問題,需密切隨訪此類患者。ICD是有癥狀的高危ERS患者的首選治療,射頻消融是否能夠應用于ERS患者仍需大型臨床研究進一步證實。異丙腎上腺素可作為ERS電風暴的急性治療。奎尼丁是ERS最重要的長期二級預防用藥,卻因在不少國家無藥可用及不良反應而影響其在臨床的應用,因此迫切需要開發特異性抑制Ito的藥物用于對ERS患者的治療。