影像組學在肺癌中的應用研究進展

鄧珊,劉麗,項春陽,冷曉暄,胡嘉航綜述 蔡勝艷審校

癌癥是世界人口死亡的主要原因,也是延長預期壽命的重要障礙[1]。據統計每天有350人死于肺癌,是第二大導致人口死亡原因結直腸癌的2.5倍[2]。2020年,中國占全球癌癥新診斷病例的24%,癌癥相關死亡人數的30%[3]。中國癌癥的發病率和死亡率正在從發展中國家向發達國家轉變[4]。肺癌仍是中國最常見的癌癥類型,也是癌癥死亡的主要原因。但目前,肺癌確診的金標準是內鏡下取組織活檢、經皮穿刺等有創的病理檢查,這些確診手段均會對被檢者造成損傷。作為一種新興的醫學影像學診斷方式,影像組學通過分析圖像中灰分水平等信息,對病灶的紋理特征進行評估,有助于早期對病變性質的鑒別,近年來對于肺癌的診斷、鑒別診斷及診療預后等方面的研究也不斷增多,文章對其最新進展進行綜述。

1 影像組學概述

影像組學的概念首次由荷蘭學者Lambin等[5]于2012年提出,并首次引入了“radiomics”這個學術名詞,指高通量地在圖像中提取大量影像學特征,應用統計學和計算機學習的方法進行量化分析,對提取的圖像特征進行篩選,篩選出最有價值的影像組學特征的過程?？色@得大量肉眼無法辨識的定量參數,對腫瘤異質性進行客觀定量的評估[6]。且可與人工智能應用相結合形成預測和預后模型,應用于諸多的臨床研究領域中,如腫瘤鑒別診斷、療效評估、病理分級、預后預測及基因檢測等[7]。鑒于影像學方法的非侵入性,因此影像組學可以作為“虛擬活檢”。影像組學的操作流程如下:(1)數據采集和預處理。數據采集包括患者的影像學資料及臨床信息等。獲得高質量且標準化的圖像是整個影像組學流程的基礎。但由于不同的掃描參數及不同設備可能會導致數據出現差異,為了避免異質性,需要對圖像進行均質化處理。(2)圖像分割。圖像分割即對病灶感興趣區域(region of interest,ROI)的勾畫,可以使用專用軟件對選取病灶區域進行分割和處理。ROI的分割方式主要有3種[8]:手動分割、半自動分割和自動分割法,其中手動分割法是金標準。(3)特征提取及選擇。提取有價值的特征是影像組學的關鍵步驟,影像組學包括主要包括統計學特征、形態學特征和紋理特征并可通過特定軟件獲取。最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)、單變量或多變量分析,主成分分析(principal component analysis,PCA)等是特征提取的常用選擇方法[9]。(4)數據分析。數據分析方法眾多,包括支持向量機,利用線性和Logistic回歸、隨機森林、LASSO,深度學習等算法生成預測模型,也可以使用其他軟件如SPSS。建模方式的選擇也是影響預測值的原因之一,應用多種建模方式并檢測其性能,選擇最佳方式,常用的驗證模型性能的方法包括:決策曲線分析(decision curve analysis,DCA),受試者工作特性(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線等[10]。

2 影像組學在肺癌中的應用

2.1 肺結節良惡性鑒別診斷 肺結節良惡性的判斷通常依靠CT征象,肺結節診斷的準確性與放射醫師的個人主觀性相關,且肉眼難以觀察到病灶內部細微結構。影像組學可以捕捉大量的肉眼不可見的CT特征,近年來,大量研究證實影像組學對肺結節良惡性鑒別診斷具有重要價值和發展前景。劉小華等[11]基于CT 紋理分析(CT texture analysis,CTTA)參數構建預測肺結節良惡性的鑒別診斷模型,對肺結節動、靜脈期的圖像進行紋理特征分析,發現動脈期的熵、靜脈期均值和偏度對肺結節具有較大的鑒別診斷價值,且構建的預測模型具有良好的鑒別診斷能力。除基于CCTA構建的模型外,也有研究學者利用深度學習方法鑒別肺結節良惡性。Saied等[12]將所獲得圖像中的結節裁剪并進行預處理,使用機器學習方法提取圖像特征。在深度學習中,構建了一個卷積神經網絡(convolutional neural network,CNN)模型,此研究表明深度學習方法比統計學習方法更準確、更高效。與以往專注于惡性結節類型分類或依賴圖像預處理的研究不同,Wang等[13]將原始CT圖像直接放在CNN中,以降低系統的復雜性,并使用基于圖像分割的CNN設計了一個新的計算機輔助檢測系統。結果表明基于CNN的計算機輔助系統適合用于幫助放射科醫生進行診斷工作。還有研究學者采用深度學習重建人工智能迭代重建(artificial intelligence iterative reconstruction,AIIR)和混合迭代重建(hybrid iterative reconstruction,HIR)技術對CT圖像進行了回顧性重建[14],使用Mann-WhitneyU檢驗和t檢驗對提取的紋理特征進行比較。結果表明利用AIIR圖像訓練的CT紋理分析模型在區分肺部良惡性結節方面顯示出良好的診斷準確性。體現影像組學在肺結節研究中已經處于相對成熟階段。

2.2 肺癌的分型

2.2.1 小細胞肺癌和非小細胞肺癌:肺癌主要分為小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)2種病理類型[15]。兩者在治療方案存在顯著差異,且大多數早期NSCLC由于缺乏臨床表現,患者錯過了最佳治療時機[16],因此診斷并鑒別肺癌分型對患者治療方案的選擇非常重要。用于組織學確認的侵入性活檢在臨床實踐中十分常用[17],但近年來高精度無創檢測越來越受到臨床醫生的重視和認可。有研究顯示影像組學特征異質性可能與其癌細胞組織結構異質性相關,如梁偉等[18]在收集到的SCLC患者與NSCLC患者中,選取了主要的影像組學特征進行肺癌分型鑒別。結論表明這些特征對于SCLC與NSCLC均有較好的區分能力。徐圓等[19]回顧性收集了SCLC及NSCLC圖像,利用Mazda軟件勾畫感興趣區,選取灰度共生矩陣中熵、相關度、對比度、逆差矩、差方差等5個紋理特征,對比度、相關度、差方差及逆差矩的P值均<0.05。繪制ROC曲線,相關度、逆差矩及兩者聯合預測均具有診斷效能,且聯合預測診斷效能最好。表明影像組學對SCLC及NSCLC的鑒別具有一定的臨床意義。

2.2.2 鱗癌、腺癌分型:NSCLC最常見的組織學亞型是腺癌(adenocarcinoma,ADC)和鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)。不同病理亞型的表型和生物學特征不同,其與臨床治療和結果直接相關。隨著靶向治療的進展,抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的分子靶向藥物可以顯著提高NSCLC的療效并降低毒性,因為這些基因突變幾乎都在ADC中發現[20-21]。因此,準確預測組織學亞型對于確定更好的NSCLC治療策略至關重要。陳亮等[22]收集了術后確診NSCLC的患者資料,將患者分為訓練隊列和測試隊列進行特征選擇,將最終獲得的最佳影像組學特征與常見機器學習分類器相結合,開發了一個集成分類器。實驗表明此集成分類器在術前預測區分ADC及SCC時具有良好的精度和穩定性。也有研究學者構建影像組學特征與實驗室指標相結合的模型鑒別NSCLS亞型,如Ren等[23]應用腫瘤標志物、臨床因素、CT、PET影像組學及其組合分別開發了獨立的預測模型來區分ADC及SCC。實驗證明由2個腫瘤標志物、2個臨床因素、3個CT影像組學特征參數、7個PET影像組學特征參數相結合的模型預測NSCLC亞型時有較高效率和臨床實用性。此研究還表明結合臨床因素和腫瘤標志物可以進一步提高基于影像組學的預測性能。

2.3 肺癌基因突變預測 肺腺癌已成為癌癥中最常見的亞型,基因突變率最高。肺腺癌的驅動基因主要包括EGFR、ALK和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcomaviral oncogene homolog,KRAS)[24]。隨著肺腺癌診斷和治療的進步以及分子檢測的出現,預測癌基因甚至耐藥性基因突變已成為個體化和精確臨床治療的關鍵,以延長生存期并提高生活質量。近年來,影像組學在肺腺癌基因突變預測方面的研究也逐漸增多,如Zhang等[25]從CT圖像中提取影像組學特征,利用深度學習模型可以準確識別ADC患者的EGFR突變狀態。該方法融合了深度學習模式識別的強大能力和良好的影像組學特征的可解釋性,因此可以擴展到其他醫學應用。Choe等[26]研究表明,基于CT圖像的影像學特征在預測ALK突變方面也具有良好的性能。影像組學在KRAS基因突變方面的研究相對較少,王婧伊[27]建立了5個影像組學模型,可用于預測 NSCLC 患者 KRAS 基因突變,結果表明影像組學特征的模型對NSCLC患者預測KRAS基因突變狀態有意義,說明影像組學對肺腺癌基因突變預測方面的研究具有發展前景。

2.4 肺癌療效評估 目前肺癌的療效主要通過形態學等評定。近年來,研究者也逐漸關注肺癌治療反應與影像組學特征之間是否具有相關性、可否先于形態學進行評定。若能更早評估療效或判別出對治療后反應不佳的患者,則可調整治療計劃,減少延誤病情的情況從而改善療效和預后。劉強等[28]將收集到的肺腺癌化療的患者,在治療3個周期后均行CT檢查提取紋理特征,并依據標準評估化療效果, 結果未緩解組對比度、熵均高于緩解組,標準差、逆差距均低于緩解組。祝令武[29]選擇了接受新輔助化療的肺腺癌患者,均接受新輔助化療并進行CT檢查提取紋理特征,結果預后不良組CT紋理參數熵、平均灰度值大于預后良好組,表明影像組學對肺腺癌患者新輔助化療預后也具有一定評估價值。Su等[30]收集接受鉑治療的SCLC患者特征選擇及模型構建,計算所選的紋理特征獲得影像組學評分(Radscore),預測模型由Rad評分和選擇的臨床特征組成,結果開發并驗證了一個影像組學模型,用于預測SCLC患者對鉑治療的反應,可以幫助患者定制二線化療,改善臨床決策。Wang等[31]研究了接受姑息治療的晚期癌癥患者,根據療效評估標準對患者進行分組,分為緩解組和非緩解組,對2組患者的CT圖像進行紋理分析比較,結果表明,灰度共生矩陣參數能評價癌癥患者姑息治療的效果,此研究對癌癥的診斷和療效評價具有積極的指導意義。

2.5 肺癌的預后預測 肺癌防治工作中的重要環節是對肺癌的預后預測,肺癌的預后與多種因素有關,如腫瘤TNM分期、個體因素、病理類型及是否轉移等,而使用計算機算法的影像組學將更有利于肺癌患者的預后預測可視化的研究。有學者發現CT的幾種紋理特征與縱隔淋巴結的惡性程度有關,因此可能有助于鑒別[32]。曹恩濤等[33]收集了原發性肺惡性腫瘤的術前CT圖像,從縱隔淋巴結的CT圖像中提取不同紋理特征參數,進行良惡性統計分析,發現良惡性組間8個圖像紋理特征存在差異。此項研究表明圖像紋理特征模型、紋理特征聯合短徑預測模型、紋理特征聯合橫截面積預測模型對于鑒別肺癌縱隔淋巴結良惡性均具有重要意義。Andersen等[34]回顧性收集了非小細胞肺癌患者并進行紋理參數篩選,選擇具有統計學意義的參數,并確定最佳截止值,結果發現,歸一化均勻性紋理參數、中等濾波器的偏度和粗濾波器的熵是患者生存的重要預后因素,表明影像組學對肺癌預后預測的研究具有臨床價值。

3 小結與展望

影像組學對腫瘤異質性、腫瘤特征描述、腫瘤病理類型鑒別、腫瘤基因狀態預測、腫瘤治療療效評估、患者預后預測等均具有重要意義,正逐步成為精準醫療的核心工具。但目前影像組學的相關研究尚處于起步階段,在臨床應用中存在一定局限性。相信隨著對影像組學技術的研究不斷的深入,未來會對肺癌診療方面的臨床應用提供更多幫助。