川崎病兒童血清可溶性生長刺激表達因子2、同型半胱氨酸表達水平與心血管受損的關系分析

楊蜜,劉成桂,廖志勇,沈偉,吳舒懋,舒慧英

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一種全身性小血管炎綜合征,好發于6個月～5歲兒童,可累及心血管系統[1]。據文獻報道[2],KD已取代風濕熱,成為美國、日本、中國等國家兒童獲得性心臟病及心血管并發癥的主要病因。目前,臨床多依據冠狀動脈解剖形態是否異常,診斷KD患兒心血管受累情況[3]。近年來,有學者嘗試使用血清學指標評估冠狀動脈病變水平,以盡早預測KD患兒心血管受損狀況,取得一定成果[4]?？扇苄陨L刺激表達因子2(soluble growth-stimulating expression factor 2, sST2)在評估心室重構及心肌纖維化中發揮重要作用[5]。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)升高是冠狀動脈病變的獨立危險因素[6]。本研究回顧性分析104例KD患兒臨床資料,以評估血清sST2、Hcy在KD患兒心血管受損中的應用價值,為臨床盡早診療提供新思路,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020年1月—2022年12月電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院/成都市婦女兒童中心醫院KD患兒104例臨床資料。KD患兒男66例,女38例,年齡8個月～4歲,平均(2.41±0.78)歲?；純喝朐?周內完善超聲心動圖、選擇性冠狀動脈造影檢查,參考《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[7]中相關標準,評估心血管受損情況,將冠狀動脈擴張、小型冠狀動脈瘤、中型冠狀動脈瘤及巨大冠狀動脈瘤納入心血管受損組(受損組)37例(35.58%),并根據冠狀動脈病變的解剖形態異常及其嚴重程度,再分為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級、Ⅴ級(Ⅰ級為冠狀動脈正常);余為心血管未受損組(未受損組)67例(64.42%)。2組性別、熱程≥10 d、誘因比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性;受損組患兒年齡低于未受損組(P<0.01),首次靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)時間≥10 d比例高于未受損組(P<0.01),見表1。

表1 受損組及未受損組KD患兒臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the damaged and undamaged groups of pediatric patients

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:符合日本川崎病研究委員會2005年制定的診斷標準[8];年齡≤4歲;KD急性期;臨床資料完整。(2)排除標準:伴EB病毒、腺病毒感染或藥物過敏綜合征、猩紅熱等發熱性疾病;IVIG無反應;合并心、肝、腎、血液系統疾病。

1.3 血清sST2、Hcy水平檢測:KD患兒在入院次日清晨采集空腹外周靜脈血4 ml,離心留取血清待測。采用免疫熒光定量法(試劑盒由中瀚盛泰生物公司生產,貨號E19V0753)檢測血清sST2水平,采用循環酶法(試劑盒由日本日立公司生產,貨號 SP42397)檢測血清Hcy水平。

2 結 果

2.1 2組KD患兒血清sST2、Hcy水平比較 受損組患者血清sST2、Hcy水平均高于未受損組,差異均有統計學意義(P<0.01),見表2。

表2 受損組及未受損組KD患兒血清sST2、Hcy水平比較Tab.2 Comparison of serum sST2 and Hcy levels between the damaged and undamaged groups of children

2.2 受損組冠狀動脈病變嚴重程度臨床分級不同KD患兒血清sST2、Hcy水平比較 37例心血管受損患兒中,Ⅱ級7例,Ⅲ級22例,Ⅳ級8例;血清sST2、Hcy水平Ⅱ級組<Ⅲ級組<Ⅳ級組(P均<0.01),見表3。

表3 不同臨床分級KD患兒血清sST2、Hcy水平比較Tab.3 Comparison of serum sST2 and Hcy levels in children with different clinical grades

2.3 心血管受損嚴重程度與血清sST2、Hcy水平的相關性 經Spearman秩相關分析結果顯示,血清sST2、Hcy水平與KD患兒心血管受損嚴重程度呈顯著正相關(r=0.856、0.870,P均<0.001)。

2.4 血清sST2、Hcy水平對KD患兒心血管受損的診斷價值 繪制血清sST2、Hcy水平對KD患兒心血管受損的診斷價值ROC曲線,并計算AUC,結果顯示:血清sST2、Hcy及二者聯合預測心血管受損AUC分別為0.895、0.814、0.911,二者聯合的AUC大于其各自預測(Z=2.453、2.331,P=0.014、0.020),見表4、圖1。

圖1 血清sST2、Hcy水平診斷KD患兒心血管受損的ROC曲線Fig.1 ROC curve of serum sST2 and Hcy levels in diagnosing cardiovascular damage in children with KD

表4 血清sST2、Hcy水平對KD患兒心血管受損的診斷價值Tab.4 Diagnostic value of serum sST2 and Hcy levels for cardiovascular damage in children with KD

3 討 論

生長刺激表達因子2(growth-stimulating expression factor 2,ST2)可表達sST2及跨膜型ST2(transmembrane ST2, ST2 L)2種產物,ST2 L/白介素33(inter-leukin-33, IL-33)信號通路具有抑制心肌重塑的作用,而sST2能阻斷ST2 L與IL-33結合,具有抑制ST2 L/IL-33信號通路的心肌保護作用[9]。近年研究發現,sST2不僅能反映心室重構嚴重程度,還能預測心力衰竭患者預后,在評估心肌損傷中具有重要作用[10]。目前,KD患兒心血管受損的診斷多依據連續超聲檢測,耗時較長,因此,本研究嘗試應用血清sST2水平評估KD患兒心血管受損情況,為臨床盡早發現心血管受累提供參考依據,并取得一定成果。

研究發現[11],炎性反應狀態下,IL-33可隨血管內皮損傷而釋放,機體為維持自穩,釋放過多的sST2,以中和游離的IL-33,使血清sST2水平升高。受損組血清sST2水平高于未受損組。相關研究表明,經超聲診斷心血管受損的患兒在治療前即存在較高sST2水平,血清sST2可能參與心肌細胞應激和纖維化過程,在心血管損傷進程中占據重要地位[12]。不僅如此,血清sST2水平對KD患兒心血管受損具有較高診斷價值,其Cut-off值為71.033 μg/L?？紤]該結果與KD患兒炎性反應嚴重時,血清sST2大量分泌,病變累及心血管風險也越高有關。因此,在KD患兒入院早期可通過檢測血清sST2,預測心血管受損發生情況,為盡早臨床診療創造條件。

此外,Hcy具有內皮細胞功能損傷作用,其在血管損傷及冠狀動脈病變評估中占據重要地位[13]。本研究中,受損組血清Hcy水平高于未受損組,提示KD患兒存在不同程度內皮功能損傷,使血清Hcy水平升高,心血管受損患兒內皮功能損傷可能更嚴重。近年有學者發現[14],KD并發冠狀動脈病變可能與Hcy代謝的關鍵酶亞烯四氫葉酸還原酶基因突變相關,故Hcy可能參與KD并發冠狀動脈病變進程。本研究結果顯示,血清Hcy水平對KD患兒心血管受損具有較高診斷價值,其Cut-off值為8.280 μmol/L。提示血清Hcy在KD患兒心血管損傷發生發展中發揮一定作用,可能與其內皮細胞功能損傷機制有關,入院早期伴血清Hcy水平較高的患兒,病變累及心血管風險較高[15]。因此,臨床在KD患兒入院后,應積極開展血清sST2、Hcy檢測項目,以預測患兒心血管受損發生情況,盡早予以防控措施。

另有文獻報道[16],KD患兒心血管受累還與年齡、首次IVIG使用時間有關,年齡越小的患兒各器官發育越不完善,心血管受疾病影響越大,首次IVIG使用越早則能盡早減輕KD患兒免疫異常激活,減輕心血管損傷。本研究也發現,受損組年齡低于未受損組,但首次IVIG時間高于未受損組,與上述報道一致。因此,對于KD患兒,入院后應積極制定治療方案,及時予以IVIG治療,對年齡較小的患兒,應嚴密監測冠狀動脈病變,以及時發現心血管損傷。

除上述結論外,本研究還發現,冠狀動脈病變臨床分級不同的各組治療前血清sST2、Hcy水平比較,均為Ⅱ級組<Ⅲ級組<Ⅳ級組,且治療前血清sST2、Hcy水平與KD患兒心血管受損嚴重程度呈顯著正相關。同時初步證實,血清sST2、Hcy可能均參與KD心血管損傷進程,對指導臨床診療有利。因此,臨床在發現KD患兒血清sST2、Hcy高水平時,應警惕嚴重的冠狀動脈病變,并予以積極監測及干預措施,以改善患兒預后生存質量。然而,本研究樣本量有限,上述結論還需后續大樣本量前瞻性研究的論證。

綜上所述,血清sST2、Hcy不僅能輔助判斷KD患兒心血管損傷情況,還能評估冠狀動脈病變嚴重程度,于KD臨床診療有積極意義。

利益沖突：所有作者均聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

楊蜜:實施研究過程,資料搜集整理,分析試驗數據,論文撰寫;劉成桂:論文修改,論文審核;廖志勇:進行統計學分析;沈偉:提出研究思路,設計研究方案,論文修改;吳舒懋、舒慧英:資料搜集整理