冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈正性重構的影響因素及臨床預測模型構建

連政,于海榮,劉佩林,郭彩霞

冠狀動脈重構是1987年由Glagov等[1]在尸檢中發現并予以報道,指在冠狀動脈粥樣斑塊處,冠狀動脈管徑出現擴張的現象。隨后,1993年Hermiller等[2]通過血管內超聲(intravascular ultrasound,IVUS)的手段對冠狀動脈重構的現象再次予以證實。隨著研究的不斷進展,這種重構現象被認為是冠狀動脈粥樣硬化早期的代償反應,以避免管腔發生嚴重狹窄。冠狀動脈的重構模式分為正性重構、無重構及負性重構,若病變處管腔管徑大于正常參考血管段管腔稱為正性重構,若等于或小于正常參考血管段管腔稱為無重構或負性重構[3]。研究表明,冠狀動脈重構模式與冠狀動脈斑塊的穩定性息息相關,冠狀動脈正性重構處的粥樣斑塊常不穩定,具有較大的脂質核心以及薄纖維帽,而管腔內的狹窄通常并不嚴重[4]。

糖尿病是冠心病的重要危險因素,而糖尿病患者的心絞痛在臨床上常常并不典型,有些患者甚至發生無痛性心肌梗死,嚴重影響預后,并且糖尿病患者在接受冠狀動脈支架植入后更容易發生支架內再狹窄[5- 6]。有研究表明[7],支架內再狹窄與支架邊緣冠狀動脈的正性重構相關,因此對于糖尿病合并冠心病的人群應及早識別冠狀動脈正性重構以避免發生不良預后。

目前IVUS是臨床上評估冠狀動脈重構的主要手段,但由于其操作相對復雜,且為有創檢查,具有一定的風險,目前尚無較為準確的臨床模型用以預測冠心病合并2型糖尿病患者的冠狀動脈正性重構。本研究通過納入冠心病合并2型糖尿病患者的臨床數據及IVUS檢查結果以構建相關的臨床預測模型,用以預測這部分患者的冠狀動脈正性重構幾率,以早期識別高危患者,指導臨床治療,報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究方法。選擇2016年1月—2023年6月于首都醫科大學附屬北京同仁醫院心血管中心行冠狀動脈造影(CAG)及IVUS檢查明確診斷為冠心病且合并2型糖尿病的患者。本研究臨床資料及數據收集符合醫學倫理學標準,并獲得醫院倫理委員會批準(TREC2022-KY081)。納入標準:(1)年齡≥18歲,冠狀動脈造影結果符合冠心病診斷標準且既往或當次入院診斷為2型糖尿病;(2)選取的冠狀動脈病變為局限性狹窄,且行IVUS檢查時未行任何介入治療。排除標準:(1)嚴重的肝腎功能不全、腫瘤等;(2)冠狀動脈斑塊位于冠狀動脈開口、分叉處;(3)IVUS圖像不清晰。

1.2 研究方法

1.2.1 冠狀動脈造影及IVUS檢查:應用PHILIP或SIEMENS數字減影血管造影機采集冠狀動脈造影影像,左冠狀動脈至少3個體位,右冠狀動脈至少2個體位以清晰顯示冠狀動脈病變。將Boston Scientific的IVUS探頭(頻率40 MHz,2.9F)送至冠狀動脈靶病變遠端以0.5 mm/s的速度撤至靶病變近端處,使用配套的iLab超聲診斷儀采集圖像,并使用配套的iReview軟件對靶病變及正常參考段血管的外彈力膜面積予以測量。

被選擇分析測量的靶病變部位以病變段最小的管腔直徑為準,參考段血管為病變近端或遠端相對正常的血管段,參考段血管長度需在10 mm以內。冠狀動脈重構指數(RI)=病變處外彈力膜面積/病變部位近端與遠端外彈力膜面積的均值。定義:RI>1.05為正性重構,RI<0.95為負性重構,0.95≤RI≤1.05為無重構[3],負性重構及無重構劃分為非正性重構組。

1.2.2 血常規、生化檢查及糖化血紅蛋白檢測:血常規及生化檢測結果需患者空腹8 h以上,由首都醫科大學附屬北京同仁醫院檢驗科予以統一測定。血常規檢查使用Sysmex XN- 20(A1)全自動全血細胞分析儀進行分析,收集的數據包括白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(HCT)、紅細胞體積分布寬度(RDW)、血小板計數(PLT)、平均血小板體積(MPV)和血小板比積(PCT);血生化檢查使用美國貝克曼庫爾特公司AU5800全自動生化分析儀進行分析,收集的數據包括血鈣(Ca)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿酸(UA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白a[Lp(a)]和胱抑素C(Cys-C);糖化血紅蛋白(HbA1c)應用美國Bio-Rad公司VARIANT糖化血紅蛋白分析儀進行分析。所用試劑均為各儀器配套試劑并且質控合格。所有操作均按照實驗室操作規程要求進行。

2 結 果

2.1 正性重構組與非正性重構組臨床資料比較 本研究共納入104例患者,其中正性重構組41例,非正性重構組63例,2組間性別比例構成、年齡、高血壓病史、冠心病家族史、WBC、Hb、HCT、RDW、MPV、BUN、SCr、TG、TC、HDL-C、斑塊負荷等比較差異均無統計學意義(P>0.05);但與非正性重構組相比,正性重構組急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)及吸煙患者的比例更高(P<0.05),且PLT、PCT、HbA1c、LDL-C、Lp(a)、CysC水平也高于非正性重構組(P<0.01),而血鈣、UA水平低于非正性重構組(P<0.05),見表1。

表1 正性重構組和非正性重構組冠心病合并2型糖尿病患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between patients with positive and non positive remodeling groups

2.2 冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈正性重構的影響因素 對2組比較中P<0.05的變量行單因素Logistic回歸分析,吸煙、并發ACS及HbA1c、LDL-C高、血鈣降低是冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈正性重構的影響因素,見表2;經多因素Logistic回歸分析,并發ACS、低血鈣、高HbA1c、高LDL-C是影響冠狀動脈正性重構的獨立危險因素(P<0.05),見表3。

表2 影響冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈正性重構的單因素Logistic回歸分析Tab.2 Single factor Logistic regression analysis of influencing positive remodeling of coronary artery in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes

表3 影響冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈正性重構的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multifactor Logistic regression analysis of influencing positive remodeling of coronary artery in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes

2.3 冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈正性重構的列線圖預測模型建立、驗證及其預測效能分析 基于多因素Logistic回歸分析結果構建冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈正性重構的列線圖預測模型,總分為80～120分,對應患者冠狀動脈正性重構的概率為0.1～0.9,見圖1;對該模型進行驗證,結果顯示,臨床預測模型的Brier評分為0.094(<0.25),表明預測發生率與實際發生率基本一致,提示該模型預測效能較好,見圖2;對該模型進行內部驗證,曲線下面積(area under curve, AUC)為0.937,提示該列線圖模型具有較好的預測效能,見圖3。使用R軟件“rmda”包繪制預測模型的臨床決策曲線(圖4)及臨床影響曲線(圖5)以評價模型的臨床適用度,結果顯示,預測模型具有良好的臨床適用度。

注:變量對應的線段標注刻度,代表了每個變量的取值范圍;每個變量數值所對應的分值為單項分數,將單項分數相加得出總分,總分對應發生冠狀動脈正性重構的風險。圖1 冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈正性重構臨床預測模型列線圖Fig.1 The nomogram of clinical prediction model of coronary artery positive remodeling in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes

圖2 列線圖預測模型的校準曲線Fig.2 Calibration curve of column chart prediction model

圖3 列線圖預測模型的ROC曲線Fig.3 ROC curve of column chart prediction model

圖4 列線圖預測模型的臨床決策曲線Fig.4 Clinical decision curve of column chart prediction model

圖5 列線圖預測模型的臨床影響曲線Fig.5 Clinical impact curve of column chart prediction model

3 討 論

冠狀動脈正性重構被認為是冠狀動脈粥樣硬化早期血管的代償改變,以避免冠狀動脈管腔嚴重狹窄,然而,病理學研究發現正性重構與炎性細胞的浸潤、促炎細胞因子的表達和蛋白酶活性的增加呈明顯相關[4, 8-9]。也有研究通過對冠狀動脈斑塊分析發現管腔發生正性重構的斑塊體積與壞死核心更大,斑塊纖維帽也更薄[4]。因此,冠狀動脈正性重構可能是冠狀動脈斑塊破裂的重要危險因素。除此以外,接受了PCI治療的2型糖尿病患者,發生支架內再狹窄的幾率高于非糖尿病患者,有研究表明支架術后出現支架邊緣的再狹窄與術前冠狀動脈正性重構相關,因此預測冠狀動脈重構模式不但可以早期識別高危患者,而且可以指導冠狀動脈介入治療,若通過預測冠狀動脈正性重構可能性較大時,術中可能需要使用IVUS指導支架植入以避免支架內再狹窄的發生,具有較好的臨床意義。

本研究發現低血鈣是冠狀動脈正性重構的危險因素之一。目前研究表明低血鈣與急性心肌梗死相關[10],也有研究得出了相反的結論[11-13], 因此血鈣水平與冠心病的發病風險仍然存在爭議。對于冠狀動脈病變而言,高血鈣可能與粥樣斑塊鈣化相關[14]。雖然血鈣對于冠狀動脈重構或者斑塊性質影響的機制尚不明確,但在冠心病患者中,血鈣水平與ApoA1呈正相關,而與ApoB和高敏C反應蛋白呈負相關[15-16],而這些均是冠狀動脈斑塊不穩定的危險因素。在本研究中,冠狀動脈正性重構組血鈣水平明顯低于非正性重構組,而正性重構組患者ACS的比例也明顯升高,換言之,本研究發現高血鈣是冠心病合并2型糖尿病患者人群冠狀動脈發生正性重構的保護因素。因此低血鈣是否是通過影響了血脂成分或者炎性因子水平,間接促進了冠狀動脈正性重構或者斑塊不穩定仍需要進一步的臨床及基礎研究。

HbA1c是評估患者血糖水平的重要指標之一,HbA1c升高通常表示患者近3個月血糖控制欠佳,本研究發現HbA1c水平也是冠狀動脈正性重構的危險因素之一,這與之前的相關臨床研究結果一致[17]。有研究表明HbA1c水平增高可促進冠狀動脈斑塊快速進展[18],在OCT研究中發現,HbA1c水平與易損斑塊密切相關,無論在糖尿病人群還是非糖尿病人群中,HbA1c升高時冠狀動脈斑塊的纖維帽更薄,易損特征越明顯,提示斑塊越不穩定,這一特點在頸動脈粥樣硬化中類似[19-20]。目前HbA1c對于動脈硬化以及血脂的影響尚不明確,但升高的HbA1c或者較高的血糖水平可能通過直接升高血清中促動脈粥樣硬化的脂質成分從而使動脈粥樣硬化進展迅速,另外也有研究表明某些基因可能參與了其中,如Dickkopf-3基因[21],但具體機制仍需進一步研究。

LDL-C是冠心病的重要危險因素之一,本研究結果提示LDL-C升高是冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈發生正性重構的獨立危險因素,既往也有研究提示LDL-C與冠狀動脈重構指數呈正相關[22],本研究在2型糖尿病人群中也得出了相似的結果。已有大量證據表明LDL-C的降低與斑塊體積的減少呈線性相關[23- 24],在OCT研究中發現,高LDL-C組患者冠狀動脈斑塊纖維帽更薄,斑塊具有更多易損特征[25]。但也有研究對糖尿病患者的RI進行分析發現,RI與LDL-C呈負相關[26]。因本研究為單中心研究,納入的樣本量有限,且未對患者的用藥信息進行詳細統計,這些可能是造成研究結果不一致的原因,因此今后仍需進一步擴大樣本量研究。

總之,本研究發現低血鈣、ACS、高HbA1c和高LDL-C水平是冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動脈發生正性重構的獨立危險因素,且通過相關預測模型可以較為準確地預測該類患者發生冠狀動脈正性重構的可能性,及早識別高危患者并指導臨床治療。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

連政:研究構思、課題設計、數據獲取、統計分析、論文撰寫;于海榮、劉佩林:數據獲取;郭彩霞:研究構思、論文修改、論文終審