老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者“R+化療”預后相關因素分析

林方珩

福建醫科大學附屬泉州第一醫院血液內科，泉州 362000

彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一種來源于成熟B 細胞的侵襲性腫瘤，是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常見的類型，在全球成人NHL 中占比近30%[1]，中老年發病居多，男性略多于女性，病理類型復雜，臨床異質性大[2]。

老年DLBCL 患者的總體生存情況不佳。利妥昔單抗（Rituximab，R）聯合化學藥物治療即“R+化療”方案可有效延長老年DLBCL 患者的生存率。雖然“R-CHOP”（即利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）化療方案使得DLBCL 患者的生存率大大提高,但由于臨床與病理診斷的異質性與復雜性,仍有一部分DLBCL 患者，存在難治與緩解后復發等現象[3]。故本研究探討了與老年彌漫大B 細胞淋巴瘤患者“R+化療”的不良預后相關的影響因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本回顧性研究納入我院2019 年1 月至2022 年1 月收治確診的老年DLBCL 患者118 例。本研究獲得我院倫理委員會批準。納入標準：年齡≥60 歲；所有患者均根據2008 世界衛生組織（WHO）淋巴系統惡性腫瘤分類標準確診為DLBCL，且均有完整的臨床、實驗室及病理、治療與隨訪資料；所有患者均已接受至少6 個周期“R+化療”方案治療。排除標準：年齡＜60 歲；合并其他惡性腫瘤的彌漫大B 細胞淋巴瘤患者；合并肝腦腎等重要器官疾病；臨床資料不全。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者的性別、年齡等一般資料、實驗室檢查結果、臨床治療及預后隨訪信息。實驗室檢查指標包括、Epstein-Barr 病毒（EBV）感染情況、外周血淋巴細胞計數/單核細胞計數（LMR），乳酸脫氫酶（LDH）、血β2微球蛋白等。

EBV 感染情況包括外周血檢測EBV-DNA、EBV抗體，病理檢測EBER（EBV 編碼的小RNA）、LMP（潛伏膜蛋白），其中任何一項為陽性視為EBV 感染。

LMR 正常范圍為1.833～32；外周血淋巴細胞計數正常范圍為（1.1～3.2）×109/L，外周血單核細胞計數正常范圍為（0.1～0.6）×109/L。

血β2微球蛋白正常范圍為1～3 mg/L。

1.2.2 治療方案 所有納入病例全部進行了至少6 個周期“R+化療”方案治療（即利妥昔單抗聯合化療，包括R-CHOP、R-CVP、R-GDP、R-ICE、R-EPOCH、R-ESHAP 等方案）。

1.3 預后隨訪 在患者進行6 個周期“R+化療”治療結束時進行療效評估。病情達部分緩解以上（即部分緩解或完全緩解）為療效好；病情無改善甚至進展（即疾病穩定、疾病進展）為療效差。通過電話、網絡結合門診、住院資料對所有患者進行隨訪。根據療效不同，分為良好預后組及不良預后組。

1.4 統計學方法 應用SPSS 24.0 統計軟件進行統計學處理分析。計數資料以例數或百分比表示，組間比較用χ2檢驗分析及Fisher 確切概率法；將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析，確定與預后相關的獨立影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，以約登指數最大切點為臨界點，確定LMR 臨界值。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入118 例患者。其中，男71 例（60.17%）；年齡60～92 歲，平均年齡（69.56±6.35）歲；EBV 感染者31 例（26.27%），LDH 升高者65 例（55.08%）；血β2微球蛋白升高者43 例（36.44%）。

2.2 不同預后分組患者臨床特征的單因素分析 單因素分析顯示，患者的年齡、LMR 降低、EBV 感染、LDH 升高、血β2微球蛋白升高在良好預后組和不良預后組有統計學差異（P＜0.05）。性別兩組無統計學差異。見表1。

表1 不同預后分組的臨床特征比較 [例（%）]

2.3 與老年DLBCL 患者6 周期“R+化療”效果相關的多因素分析 將上述單因素分析中有統計學意義的指標，即年齡、LMR、EBV 感染、LDH、血β2微球蛋白，納入多因素Logistic 回歸分析，分析結果提示EBV 感染、LMR 降低、血β2微球蛋白升高是影響老年DLBCL 患者“R+化療”治療效果的獨立危險因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 與老年DLBCL患者6周期“R+化療”效果相關的的多因素Logistic回歸分析

2.4 LMR 判斷6 周期“R+化療”良好預后的臨界值 繪制受試者工作特征（ROC）曲線，LMR 范圍0.553～7.95，中位LMR2.305。ROC 曲線顯示，LMR 的最佳臨界值為2.395，靈敏度為66.7%，特異度為90.7%，ROC 曲線下面積（AUC）為0.814，95%CI0.733～0.894，P＜0.001（圖1）。118 例 老年DLBCL 患者中，高LMR 組（LMR ≥2.395）64例（54.24%），低LMR 組（LMR ＜2.395）54 例（45.76%）。

圖1 LMR評價化療后良好預后的ROC曲線分析

3 討論

淋巴瘤是中國最常見的惡性腫瘤之一，DLBCL是非霍奇金淋巴瘤眾多分型中最常見的亞型，65 歲及以上DLBCL 患者占發病人群的54%，其5 年相對生存率隨著年齡增長呈下降趨勢。這與老年患者可能合并預后更差的基因突變，且基礎疾病較多、身體機能較差，更難耐受標準劑量化療，易出現不良反應等有關[4]。因此對于年老體弱的DLBCL 患者，如何找到低毒且有效的治療方案，提高生存時間、生活質量，已成為國內外學者研究的重點。

由于DLBCL 在臨床特征、形態學、分子遺傳學、預后等方面具有高度的異質性[5]，國際淋巴瘤預后因素研究組建立了國際預后指數（IPI），包括年齡、AnnArbor 臨床分期、體能狀態評分（ECOG）、血清乳酸脫氫酶水平（LDH）和結外臟器累及數目共5 個臨床指標，將DLBCL 患者分為低危、中低危、中高危、高危4 級危險分層。有學者更將LDH 水平和年齡進一步細化分層，結合結外受累部位（骨髓、中樞神經系統、肝臟、胃腸道、肺），構建了改良國際預后指數（NCCN-IPI）預后模型進行危險分層[6]。2017 年Montalban 等[7]利用GLTAMO 網絡的數據構建了一個關于“R-CHOP”類方案的GLTAMO-IPI 預后模型，它在IPI 基礎上加入了血清β2-微球蛋白，同樣分為4 級危險分層。研究發現，GELTAMO-IPI 比NCCNIPI 及IPI 更能篩選出高危患者，同時不受結外累及部位及治療方案、強度等的影響。血清免疫標志物包括LDH、血β2-微球蛋白、外周血血紅蛋白、外周血淋巴細胞（ALC）、單核細胞計數（AMC）及淋巴細胞單核細胞比值（LMR）、白蛋白、C 反應蛋白、血清免疫球蛋白及游離輕鏈等也相繼被證實與預后有關。本研究結果顯示，患者的年齡、LMR、EBV 感染、LDH、血β2微球蛋白都與老年DLBCL 患者“R+化療”治療療效有關。表明高齡、LMR 降低、EBV 感染、高水平的LDH、血β2微球蛋白升高，合并這些情況的老年DLBCL 患者，經過6 周期“R+化療”的治療療效差，預后不佳。

既往研究發現白蛋白＜3.5 g/dl、β2-微球蛋白＞3.0 mg/L 是DLBCL 的獨立不良預后因素[8]，也與本研究一致。本研究結果還顯示，LMR ＜1.83 組的老年DLBCL 患者，經6 周期“R+化療”治療療效明顯差于LMR 介于1.833～32 組的患者，進一步繪制ROC 曲線顯示，LMR 的最佳臨界值為2.395，說明老年DLBCL 患者，初診時高水平的LMR 可能預后較好，而LMR 在2.395 時，老年DLBCL 患者通過6 周期“R+化療”取得的治療效果最佳。

美國國家綜合癌癥網（NCCN）指南推薦以蒽環類藥物為基礎的“R-CHOP 方案全身化療±受累野放療”作為DLBCL 的一線治療。對老年體健的DLBCL 患者，每3 周一次、共6 周期的R-CHOP 方案是一線治療的基石，延長到8 周期或每14 天一周期的方案并無提高獲益，卻增加毒性。無蒽環類藥物或含脂質體阿霉素的治療方案最常用于具有心血管合并癥的患者，也可用于80～84 歲的虛弱患者或＞85 歲無合并癥的患者。目前推薦使用依托泊苷或吉西他濱替代阿霉素的治療方案如R-GVCP、R-CEOP及R-GemOx 等，這些治療方案的療效相對于標準治療并不遜色，但藥物毒性反應和化療耐受性差等因素，卻導致了這些方案在老年DLBCL 人群中的應用受到限制。對于初治DLBCL，標準R-CHOP 方案無爭議，但仍有30%～40%的DLBCL 患者采用包括“R-CHOP方案”的標準化療后，會出現復發或難治[9]。因此，全球研究者也在探索能夠超越R-CHOP 的新治療方案，于是更多的治療靶點和改良化療方案成為新的選擇[10]。隨著二代測序檢測方法的普及靶向免疫治療藥物的發展，化療地位近年來開始動搖，淋巴瘤領域新藥時代來臨。新藥時代，平衡安全性與療效仍然是一個難題，重要前提依然是精準篩選高危患者、個體化探索創新治療模式，才能取得臨床獲益最大化。

總之，隨著人口老齡化，老年DLBCL患者接受“R+化療”治療比例逐年增多。在淋巴瘤新藥時代，如何才能在初診時預測未來治療風險并提供個體化治療方案，成為當今討論的熱點。分子學檢測因經濟花費大、技術要求嚴格及需要新鮮冷凍的組織標本等原因難以在老年DLBCL 患者中廣泛應用，而血液學指標的檢測簡單便捷、性價比高、無創無痛，探討這些指標與治療預后的關系，可對患者進行危險分層評估，預測疾病轉歸及指導臨床治療，從而對患者實現個體化治療，以最大化延長老年DLBCL 患者的生存時間，提高生活質量。