替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

林淑君，藍佳琦，沈惠群，郭孟賢

福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院，漳州 363000

非小細胞肺癌（non-small cell carcinoma，NSCLC）是臨床上廣泛存在的一種發(fā)病和病死概率高的惡性腫瘤，主要有腺癌以及鱗癌等類型，患者通常會出現(xiàn)胸悶、咳血、乏力等臨床癥狀，相關(guān)研究表明，該疾病的產(chǎn)生通常與遺傳、患者是否長期吸煙等因素有較大關(guān)聯(lián)[1]。目前臨床針對NSCLC 患者所開展的疾病治療主要使用擁有多種抗腫瘤效果的安羅替尼，其能夠?qū)δ[瘤內(nèi)血管生成起到阻礙作用，產(chǎn)生理想的抗腫瘤效果[2]。替雷麗珠單抗是臨床所使用的新型人源化IgG4 抗程序性死亡受體1 單克隆抗體，能夠發(fā)揮出抗腫瘤效應(yīng)[3]。本次研究探討內(nèi)容為聯(lián)合使用上述兩種藥物對NSCLC 患者所產(chǎn)生的成效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究選擇在2020 年6 月至2022 年7 月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院接受治療的84 例晚期非小細胞肺癌患者簽訂為本次研究的最終探究目標，參與本次研究的患者均曾經(jīng)接受過吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞聯(lián)合鉑類等藥物治療。所有患者均簽署知情同意書，研究在倫理委員會監(jiān)督下進行。

納入標準：①與《外科學(xué)》之中對NSCLC 患者的臨床判斷標準相一致；②對治療有基礎(chǔ)了解，同意實施；③臨床分期處于Ⅲb-Ⅳ期的患者，其中腺癌患者排除EGFR/ALK/ROS1 陽性；④患者確診已經(jīng)無法接受手術(shù)治療；⑤能夠耐受本次研究所使用相關(guān)藥物；⑥精神狀態(tài)無任何異常變化。排除標準：①患者在接受治療前4 周時間接受外科手術(shù)治療亦或者是存在外傷史的患者；②同時還表現(xiàn)出胸腔積液或惡性心包積液的患者。

1.2 方法 小組的劃分按照標準執(zhí)行，分為對照組和觀察組。對照組：劃分為對照組的患者，使用安羅替尼膠囊，每次服用劑量為12 mg，每天使用頻次為1 次，患者接受該藥物連續(xù)兩周的治療后再停藥1 周，按照此方式完成為期3 個月的治療。觀察組：劃分為觀察組的患者，在前組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用替雷麗珠單抗完成治療，每次藥物使用的劑量為200 mg，通過靜脈滴注的方式完成給藥，使用頻次為每3 周1 次，按照此方式完成為期3 個月的治療。

1.3 觀察指標 對以下指標進行觀察研究：

（1）臨床療效：在對患者實施連續(xù)3 個月的臨床疾病治療之后，按照世界衛(wèi)生組織腫瘤療效評估標準的作用下對患者所表現(xiàn)出的臨床成效結(jié)果進行相應(yīng)的分析與比較[4]，將其根據(jù)實際情況劃分為以下幾點：完全緩解（CR）：患者所存在的靶病灶不再被臨床觀察到；部分緩解（PR）：相較于接受治療前，患者所存在的靶病灶組織所擁有的最長直徑縮短了，其程度在20%～30%的范圍內(nèi)；疾病進展（PD）：相較于接受臨床干預(yù)工作前，患者的靶病灶組織所擁有的最長直徑出現(xiàn)了增加，其程度處于20%～30%的范圍內(nèi)；疾病控制（SD）：患者所表現(xiàn)出的成效處于CR與PD 狀況之間。疾病控制率＝CR ＋PR ＋SD。

（2）腫瘤標志物水平：根據(jù)患者所擁有的腫瘤標志物水平情況進行相應(yīng)的分析與比較，其主要是通過對患者的外周靜脈血液實施采集之后，該采集量應(yīng)該達到5 ml，將其放置于離心半徑為10 cm，轉(zhuǎn)速保持于3500 r/min 的離心機之中，接受改狀態(tài)下為其10 min 的離心治療后，去最終標本的上清液。在使用放射免疫法的作用下對患者所擁有的各項血清腫瘤標志物的水平進行測量，其中主要涉及到對糖類抗原125（CA-125）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）以及細胞酵素片段抗原211（CY-211）的水平情況測定，實施測定工作的時間點為接受治療前以及接受治療后3 個月。

（3）免疫功能指標：在使用細胞儀的作用下對患者所擁有的各項免疫功能指標進行相應(yīng)的測定以及結(jié)果比較，其中主要包含的免疫指標有CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+以及自然殺傷（NK）細胞的水平情況，實施測定工作的時間點為接受治療前以及接受治療后3 個月。

（4）血清相關(guān)細胞因子：按照腫瘤標志物相同的方式完成對血清標本的采集，之后在使用酶聯(lián)免疫吸附法的作用下對血清相關(guān)細胞因子的水平情況進行測定，其中所測定的主要指標包括了表皮生長因子（epidermal growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）以及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平情況。

（5）不良反應(yīng)：對患者治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率進行比較與分析，其中所涉及到的情況包括了胃腸道不適、肝腎功能異常、白細胞減少以及血小板減少等情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 分析，計量資料以表示，經(jīng)t檢驗，計數(shù)資料經(jīng)χ2檢驗，以n（%）表示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義為P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 對比兩組一般資料 共納入晚期非小細胞肺癌患者84例，兩組各42例。對照組男性患者22例（52.38%），年齡范圍為43～67 歲，均值（56.87±5.69）歲，其中表現(xiàn)為鱗癌、腺癌、腺鱗癌的患者數(shù)量分別為13 例、15 例以及14 例；觀察組男性患者23 例（54.76%），年齡范圍為43～68 歲，均值（56.58±5.64）歲，其中表現(xiàn)為鱗癌、腺癌、腺鱗癌的患者數(shù)量分別為14 例、15 例以及13 例。使參與者的基線資料進行相互之間的比較與分析，不具備差異性（P＞0.05）。

2.2 對比兩組疾病控制率 觀察組疾病控制率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 對比兩組疾病控制率 [例（%）]

2.3 對比兩組腫瘤標志物水平 治療前各腫瘤標志物水平未表現(xiàn)出差異（均P＞0.05），治療后各項指標水平均降低，且觀察組低于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 對比兩組腫瘤標志物水平

2.4 對比兩組免疫功能指標水平 治療前各免疫功能指標未表現(xiàn)出差異（均P＞0.05），治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK 水平均高于對照組，而CD8+水平低于對照組（均P＜0.05）。見表3。

表3 對比兩組免疫功能指標水平

2.5 對比兩組血清相關(guān)細胞因子水平 治療前兩組無血清相關(guān)細胞因子水平差異（P＞0.05），治療后觀察組各指標水平均低于對照組（均P＜0.05）。見表4。

表4 對比兩組血清相關(guān)細胞因子水平（ng/L）

2.6 對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率對比無差異（P＞0.05）。見表5。

表5 對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率 [例（%）]

3 討論

存在NSCLC 癥狀的患者在疾病早期階段不表現(xiàn)出較為顯著的臨床癥狀，擁有非常強的隱匿性，當確診時已錯過最佳治療時間，進入到中晚期，對臨床開展的疾病治療工作帶來了較大的困難[5]。所以臨床對于處于晚期階段的NSCLC 患者，對其開展疾病治療的原則就是讓患者的生存時間得以延長，使其生活質(zhì)量水平得到改善[6]。在本次研究使用的安替羅尼是一種新型的絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑，在治療過程中，其對于成纖維生長因子受體以及血管內(nèi)皮生長因子水平能夠產(chǎn)生一定程度的阻礙作用[7]。在實際臨床應(yīng)用過程中，安羅替尼能夠覆蓋的腫瘤靶點相對較多，患者對于該藥物所擁有的耐受程度也較高[8]。隨著臨床對于NSCLC 的相關(guān)研究不斷深入開展，現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)為患者開展免疫治療能夠?qū)μ幱谕砥诘腘SCLC 患者產(chǎn)生更為貼近理想的治療成效，在臨床實際使用過程中擁有重要的價值與意義[9]。研究發(fā)現(xiàn)臨床使用的新型制劑PD-1 單抗能夠?qū)C體T 細胞表面所存在的PD-1 起到阻斷的功效，從而使得機體內(nèi)所含有的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被激活，從而將腫瘤細胞殺滅[10]。本研究所使用的替雷麗珠單抗是屬新型抗腫瘤免疫治療藥物中的一種，相關(guān)研究表明，該藥物能夠?qū)C體出現(xiàn)的T 細胞是能或者衰竭狀態(tài)起到改善亦或逆轉(zhuǎn)功效，其能夠產(chǎn)生更加積極的激活T 細胞殺傷能力的功能[11]。

在研究開展過程中，通過對患者使用替雷麗珠單抗聯(lián)合安羅替尼的方式開展對晚期NSCLC 患者的治療，觀察組最終的疾病控制率高于對照組（P＜0.05），表明了在使用安羅替尼的基礎(chǔ)上，為患者使用替雷麗珠單抗開展疾病治療，能夠讓患者獲得更貼近理想的治療成效[12]。這一結(jié)果的產(chǎn)生可能是因為兩種藥物的協(xié)同效應(yīng)，安羅替尼的使用能夠?qū)δ[瘤環(huán)境之中的免疫狀態(tài)起到一定的調(diào)整作用，并且能夠使得靶病灶的血供降低[13]，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合替雷麗珠單抗進行治療，能夠使靶病灶組織對于抗血管生成的藥物敏感性有效增加，能夠?qū)⒛[瘤內(nèi)部血管“正常”化的時間減慢，從而對抗血管生成的這一過程起到促進作用[14]。

綜上所述，處于晚期階段的非小細胞肺癌患者，在通過使用替雷麗珠單抗聯(lián)合安羅替尼的作用下完成疾病治療工作，能夠使得患者獲得更加理想的臨床控制率，患者所最終得到的成效與理想狀態(tài)更為相貼，對于腫瘤新生血管的產(chǎn)生起到了良好的阻礙作用，減少了血清腫瘤標志物的水平大小，讓患者能夠以更高質(zhì)量的狀態(tài)完成生活各項活動。