肌少癥與認知障礙的相關性及機制研究進展*

張金英,陳春暖,楊瀅霞,陳雅芳 綜述,楊美麗 審校

福建醫科大學附屬第二醫院神經內科,福建泉州 362000

身體能力和行動能力的下降是衰老的標志。肌少癥是一種進行性肌肉疾病,定義為一種增齡相關的肌肉量減少,肌肉力量下降,和(或)軀體功能減退的老年綜合征[1]。肌少癥對老年人影響深遠,將增加老年人不良結局發生風險,如體能下降、生活質量低下、跌倒風險增加、殘疾且高昂的醫療費用。肌少癥和認知減退都是與增齡相關的退行性病變,他們都可以造成嚴重的不良后果,肌少癥不僅造成身體損害,還影響認知功能,二者的并存可能在一定程度上提示了其相關性。一些研究已經證實了肌少癥和認知障礙的共存,以及較低的步態速度與認知障礙之間的關系[2]。認知障礙受多種因素影響,包括血管功能障礙、胰島素抵抗、高膽固醇和缺乏體育鍛煉[3]。研究表明,肌少癥是認知障礙的危險因素,同樣的,認知障礙也可以引起肌少癥,二者互為因果,相互促進。另外,二者共同的危險因素可能有增齡、營養不良、運動減少、神經功能障礙、激素水平改變、炎癥反應,以及胰島素抵抗等。本研究旨在回顧最近的證據,以了解肌少癥和認知障礙之間的共同機制和相關性,從而早期識別肌少癥與認知障礙并對其干預,改善老年患者的生活質量。

1 認知障礙及危險因素

認知障礙是指因各種原因導致的不同程度的一個或多個認知域功能損害,如執行功能、復雜注意力、學習和記憶、語言、知覺運動和社會認知,主要表現為認知、記憶力的喪失和行為改變,可分為輕度認知障礙和癡呆,最常見的癡呆亞型為阿爾茨海默病,其次是血管性癡呆、路易體癡呆和額顳葉癡呆。認知障礙在老年人群中患病率高、危險因素多、病因復雜、危害性極大。全世界大約有5 000萬人患有認知障礙,預計到2030年這一數字將達到8 200萬;60歲以上的老年人群大約有5%～8%患有認知障礙。據此估計,中國60歲及以上的輕度認知障礙患者有3 877萬,癡呆患者1 507萬,其中983萬(3.9%)為阿爾茨海默病患者、392 萬(1.6%)為血管性癡呆患者、132萬(0.5%)為其他類型癡呆[4]。認知障礙的患病率隨著年齡增長而不斷升高,這在一定程度上增加了醫療支出,是全球范圍內巨大的衛生保健挑戰。

專家共識表明,增齡、低教育水平、吸煙、酗酒、腦力活動減少、體力活動不足、腦卒中、抑郁、創傷性腦損傷、聽力損害、空氣污染、心血管代謝危險因素和癡呆家族史是發生認知障礙的危險因素,而地中海飲食、體育鍛煉、電腦游戲、社交活動和控制心血管危險因素能降低發生認知障礙的風險。另外一項研究也顯示體力活動下降會加重認知障礙,在老年人中開展力量訓練和有氧運動會顯著改善認知功能[5],延緩向癡呆的進展過程。肌肉力量和肌肉功能下降與認知障礙存在相關性。

2 肌少癥及危險因素

肌少癥又稱肌肉衰減綜合征、肌肉減少癥、少肌癥,是與年齡相關的骨骼肌退化。肌肉質量在30歲左右達到峰值,肌肉質量在30歲后每10年減少約3%～8%,40歲時的峰值肌肉力量平均下降16.0%,并隨著年齡增長逐漸下降,60歲以上的人群峰值肌肉力量平均下降40.9%,在60歲后加速[6]。隨著年齡的增長,肌少癥的影響從肌肉質量減少進展到肌肉功能障礙[3]。

肌少癥是衰老過程中不可避免的一部分,但其程度取決于某些危險因素的存在。增齡相關的運動能力下降是肌少癥的首要危險因素,其他危險因素包括營養攝入減少、激素和細胞因子失衡、慢性炎癥和氧化應激、神經肌肉變性等。肌少癥作為一個老齡化過程,與炎癥、代謝和神經系統疾病有關。衰老后身體內的許多代謝過程都會發生變化,包括全身性胰島素抵抗、脂蛋白改變、肌肉質量減少、游離脂肪酸水平升高等,這些都會誘發包括肥胖和糖尿病在內的代謝疾病,還會加重身體的氧化應激。氧化應激涉及多種疾病的發展,包括糖尿病、心血管疾病和神經退行性疾病。氧化應激是導致壽命縮短、肌少癥患病率增加和身體功能下降的關鍵因素[7]。肌少癥患者通過氧化應激誘導的線粒體功能障礙形成大量的活性氧和氮物質。氧化應激促進骨骼肌細胞產生促炎性細胞因子,最終導致肌纖維丟失和肌肉萎縮[8]。

3 肌少癥與認知障礙

中樞神經系統在老年人的認知能力和肌肉完整性維持中起著至關重要的作用[9],涉及與年齡相關的變化,如炎癥、多巴胺能神經傳遞的下調,以及脊髓上驅動的固有下降等,都可能會導致認知能力下降、肌肉質量和肌肉力量總體缺陷。認知能力下降會導致進行性運動功能障礙。肌少癥促進了認知能力下降的進展,從而導致輕度認知功能下降和癡呆。肌少癥與認知障礙互為因果,形成惡性循環關系。肌少癥與認知障礙程度密切相關,認知障礙患者存在較低的肌肉力量和較低的握力[10]。

一項系統回顧和薈萃分析發現,肌少癥與認知功能障礙有關(調整后的優勢比為2.2,95%可信區間為1.2～4.2)[11]。這種關聯性不受種族、性別或評估工具的影響。最近的一項橫斷面研究調查了201例韓國老年婦女的肌少癥和認知障礙之間的關系,認知功能通過簡易智力狀態檢查進行評估,而肌少癥是根據亞洲工作組進行定義的[12]。這項研究報告顯示,患有肌少癥前期和肌少癥的女性患認知障礙的可能性分別是不患有肌少癥女性的2倍和5倍;肌少癥患者出現認知障礙的可能性是非肌少癥組(健康對照組)的6倍;在調整混雜因素后,肌少組的認知損害風險是對照組的3倍[12]。因此,肌肉力量似乎推動了肌少癥和認知障礙之間的關系,這表明提高肌肉力量的干預措施也可能減少中老年人的認知衰退。

4 肌少癥和認知障礙關聯的可能機制

4.1肌動蛋白分泌失衡 骨骼肌是大多數肌動因子的主要來源,這些肌動因子參與身體內穩態并調節身體中的自分泌、旁分泌和內分泌功能。研究表明,大腦和肌肉之間的相互干擾是由肌動蛋白表達水平決定的,說明肌動蛋白表達有助于維持大腦的認知功能,并防止發生神經系統疾病[13]。肌少癥患者的肌動蛋白水平下降,隨后,肌動蛋白分泌失衡,通過血腦屏障上調促炎性細胞因子(如白細胞介素-6、白細胞介素-7、白細胞介素-8、白細胞介素-15)、生長分化因子-15,導致記憶受損。運動誘導骨骼肌中的肌動因子(包括鳶尾素、腦源性神經營養因子)和組織蛋白酶 B的分泌,并最終有助于改善和維持記憶功能[13]。腦源性神經營養因子是神經營養蛋白生長因子家族的成員之一,其主要作用是支持有絲分裂后神經元的存活以及新神經元和突觸的生長和分化,從而促進神經生長及重塑,減少神經退行性疾病的發生[14]。體內腦源性神經營養因子水平隨著肌肉活動量增大而增加,肌少癥引起的身體活動不足可能導致腦源性神經營養因子的分泌降低,進而導致未來的認知能力下降。

4.2血管功能障礙 動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥過程,也是免疫反應導致的心血管疾病。動脈粥樣硬化沿著頸動脈內發展,并導致缺血性腦損傷,進而導致血管性癡呆、認知障礙和腦萎縮[15]。身體功能下降導致內皮功能障礙、一氧化氮增加和胰島素抵抗,進而引起動脈粥樣硬化。顱內動脈粥樣硬化患者的肌肉質量明顯減少。最近的一項研究提到,低骨骼肌質量可能會增加2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的風險[16]。一些研究也提到血管內皮功能障礙和高血壓患者伴有肌肉減少,前者可導致認知障礙[17]。

4.3神經肌肉系統的完整性受損 神經肌肉系統通過運動神經元和神經肌肉連接大腦和骨骼肌。神經肌肉接頭在衰老過程中經歷嚴重的功能、形態和分子改變,并最終退化。這種下降的影響是骨骼肌質量和力量的必然下降,引起肌少癥。事實上,神經系統不僅控制肌肉收縮和自主運動,而且還影響成肌細胞取向、骨骼肌纖維規格和肌球蛋白重鏈亞型表達。骨骼肌纖維根據運動神經元的活性、其獨特的氧化能力和ATP酶活性分為快、慢纖維。這些特性可能通過運動單位的減少、肌纖維的去神經支配和神經肌肉接頭的改變而發生改變。在神經肌肉接頭變性后,老化的運動軸突不能有效地重新支配肌纖維,導致肌纖維萎縮和運動神經元的丟失。運動神經元丟失伴肌纖維損失可能導致年齡相關的肌間脂肪和纖維組織的增加,以及肌肉減少[18]。

此外,有研究強調了與年齡相關的活性氧穩態的改變如何有助于神經肌肉連接點的形態和穩定性的改變,從而導致纖維數量和神經支配的減少。越來越多的證據支持表觀遺傳修飾參與了神經肌肉接頭的年齡依賴性改變。特別是,DNA甲基化、組蛋白修飾基因表達代表了主要的表觀遺傳機制[18]。研究證實,環境和生活方式因素,如易發生變化的體育鍛煉和營養,可以調節表觀遺傳現象,減弱與年齡相關的神經肌肉接頭變化[19]。

4.4維生素D 循環中的維生素D有助于維持骨骼肌和大腦的功能。研究表明,補充維生素D可以改善肌肉力量和平衡[20]。維生素D缺乏也會導致大腦功能缺陷。研究表明,低維生素D與認知功能低下和患癡呆癥的風險較高有關[21]。需要更多的研究來確定低維生素D是否會同時影響肌少癥和認知障礙。

4.5慢性炎癥和氧化應激 衰老過程中的系統性、慢性、低滴度炎癥稱為炎癥衰老。炎癥、衰老導致骨骼肌特性改變和骨骼肌減少,并介導老年人的阿爾茨海默病和認知障礙。與年齡相關的慢性低滴度炎癥與血循環中C反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和脂肪因子(瘦素、脂聯素)的升高有關,炎癥通過多種途徑加速肌肉蛋白質分解和肌肉消耗,在肌少癥的發生、發展中起重要作用。另一方面,執行功能障礙與C反應蛋白等炎癥標志物水平升高之間的關聯暗示了慢性炎癥在認知障礙中的潛在作用。慢性炎癥可能是肌少癥和認知障礙的共同致病因素[22]。另外,慢性疾病相關的氧化應激可能會導致骨骼肌的消耗,并伴有神經元變性和認知障礙,與身體功能和認知功能呈負相關,被認為是肌少癥和認知障礙的共有機制[6]。

維生素D通過調節炎癥細胞因子的產生和抑制促炎癥細胞的增殖來抑制炎癥,這可能有利于骨骼肌健康和大腦健康。慢性運動可以降低全身炎癥反應,是胰島素抵抗的有效管理策略。運動誘導的白細胞介素-6下調與腦源性神經營養因子的抗炎作用可能是相關的途徑[22]。一項研究表明,補充維生素D結合劇烈運動可能會促進遭受肌肉損傷事件的成年人肌肉力量的恢復[23]。

4.6糖尿病、胰島素抵抗 糖尿病患者患認知功能障礙的風險更高。已經發現較高的胰島素抵抗與較差的認知效率和執行功能障礙有關[24]。一項基礎研究的結果表明,系統性胰島素抵抗可能引起腦中胰島素作用不足,進而導致tau蛋白磷酸化的產生及發生阿爾茨海默病相關病理學變化[25]。肌肉是胰島素的主要靶器官,胰島素抵抗誘導肌肉蛋白質合成損害,可能與肌少癥發生相關。糖尿病、胰島素抵抗可能加劇肌肉功能和認知功能惡化。

4.7生活方式 生活方式因素可能在肌少癥和認知障礙之間起到中介作用,以缺乏運動、不良飲食和吸煙這幾種不良健康行為最為常見。超過87%的研究和100%的橫斷面研究表明,缺乏運動與認知障礙之間存在關系,包括阿爾茨海默病[26]。阻力訓練是一種公認的改善骨骼肌質量和功能的方法。骨骼肌收縮會產生細胞因子,影響脂肪和葡萄糖代謝。

充足的營養對維持骨骼肌是必不可少的,而骨骼肌減少與熱量和蛋白質攝入不足有關。有前瞻性研究描述了膳食蛋白質對肌少癥的保護作用,以及蛋白質攝入量與肌肉質量之間呈正相關[27]。此外,高蛋白攝入量的老年人肌肉質量損失顯著減少。在住院的老年患者和老年康復患者中,營養不良與虛弱、肌少癥密切相關。有充分的證據表明,不良飲食會促進認知能力下降,包括阿爾茨海默病。較差的飲食與注意力、認知靈活性、視覺空間能力和知覺速度降低有關[22]。

煙草煙霧會產生自由基,導致吸煙者脂質過氧化、蛋白質氧化和其他組織損傷[28]。尼古丁可能會影響肌少癥和認知障礙之間的聯系,但香煙的其他有毒成分不容忽視。

5 總結與展望

綜上所述,肌少癥和認知障礙發病率高,在老年人群中廣泛存在,嚴重影響老年人生活質量,甚至增加死亡率。目前的研究多認為肌少癥及其各參數與認知障礙的風險增加獨立相關,是認知障礙的危險因素,但部分研究表明肌少癥的存在并未增加老年人患認知障礙的風險,差異可能是源于肌少癥與認知障礙評估方法及研究對象地域、性別等方面的不同。未來研究應縱向跟蹤肌少癥患者的認知功能特征,闡明肌少癥與認知功能減退之間的因果關系,同時也建議納入更多相關的生物標記物和功能性指標以揭示潛在機制。