1例NTRK1基因c.287+2dupT突變的先天性無痛無汗癥的診斷

高微微，翟嘉，馬鳳孌，鄒映雪

天津市兒童醫院 天津大學兒童醫院呼吸科，天津 300074

先天性無痛無汗癥（CIPA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病（OMIM256800），其發病率為1/1.25 億［1］。CIPA 的致病基因為神經營養型酪氨酸激酶1 受體（NTRK1）基因，目前報道的NTRK1 基因突變已超過130種［2］。迄今為止全球報道的CIPA病例僅有數百例，多以病例報告的形式描述癥狀和致病突變基因，缺少對特定變異表型的深入研究。本研究報道1 例NTRK1 基因c. 287+2dupT 突變CIPA 患兒，總結其臨床特點及診斷過程，以提高臨床醫師對該疾病的認識，減少誤診。

1 病例報告

患兒女（先證者），9 月齡，因“左手拇指紅腫2 周，發熱咳嗽3 d”入院。患兒在3 月齡時因“支氣管炎、膿毒癥”住院，靜滴抗生素后好轉，后因“反復上呼吸道感染、腹瀉”未接種麻疹、百白破疫苗；2 周前家長發現患兒左手拇指紅腫，伴有水皰，當地診所以注射器扎破水皰，局部外用藥物處理后逐漸結痂，但仍有紅腫；3 d 前出現發熱咳嗽，體溫最高39.5 ℃，吃奶欠佳。該患兒為G2P2，孕足月剖宮產（瘢痕子宮），無缺氧窒息史，出生體質量3.0 kg。能抬頭、翻身、獨坐，不會爬，不會發“爸爸媽媽”音。生后母乳喂養，7 月齡添加輔食。父母體健，非近親，家族中無反復呼吸道感染患者，否認家族遺傳性疾病史。患兒哥哥5歲，G1P1，男，剖宮產，平素體健，近期有發熱咳嗽病史。

體格檢查：生命體征平穩，身長68.0 cm（-1 SD），體質量6.4 kg（-3 SD），頭圍45 cm，胸圍46 cm，腹圍46 cm。營養不良，神清，頭顱無畸形，毛發勻黑，全身未見皮疹、出血點，皮膚彈性尚可，淺表淋巴結未及，末梢暖。口腔黏膜光滑，下中切牙2 顆、未見齲齒，雙肺通氣對稱，可聞及少許痰鳴音，四肢肌力、肌張力正常，生理反射存在。左手拇指較右手短，末節紅腫伴指甲缺失，遠端組織部分壞死，表面可見痂皮，無明顯滲出，局部張力不高；左手示指及中指末節均紅腫、干燥、脫皮；右手拇指末節及食指近心節紅腫，示指近心節可見大小3 mm × 3 mm皮膚破損伴結痂。見圖1。

圖1 患兒左手拇指治療前表現

輔助檢查：血常規血紅蛋白112 g/L，白細胞計數4.23 × 109/L，中性粒細胞51%，淋巴細胞42%，單核細胞5%，血小板286 × 109/L，C反應蛋白3.9 mg/L；電解質、肝功能、腎功能、心肌酶無明顯異常，白細胞介素6、鐵蛋白正常，血沉27 mm/h，乳酸1.84 mmol/L，降鈣素原0.1 ng/mL；免疫球蛋白及流式細胞學檢查未見明顯異常；痰病毒分型7項抗原檢測、咽拭子流感病毒核酸檢測、痰培養、血真菌G 試驗均陰性；腦脊液常規、生化、EBV-DNA、HSV-DNA、腦脊液細菌培養均陰性；血、尿遺傳代謝病篩查陰性；二便常規無異常，尿半乳糖（+）；左手拇指分泌物細菌培養陰性；心電圖、心臟超聲檢查無異常；胸部CT檢查示右肺上葉小片狀炎性實變，頭、腹部CT 檢查無明顯異常；雙手正側位X 線檢查示左手拇指遠節指骨骨質缺損、右手正常；住院5 d 復查左手正側位X 線檢查示骨質缺損無明顯變化，左手拇指遠端組織密度不均勻。見圖2。

圖2 患兒左手X線正位片

入院后初步診斷左手指軟組織感染、左手拇指指骨骨髓炎、肺炎。予頭孢曲松聯合利奈唑胺+奧司他韋抗感染治療。入院第3 天最高體溫降至38.4 ℃，第5 天再次出現高熱，最高體溫39.4 ℃，結合復查左手正側位X 線片結果，不排除左手拇指厭氧菌感染可能，更換為亞胺培南西司他丁聯合利奈唑胺抗感染治療，加用地塞米松0.3 mg/（kg·d）抗炎治療，患兒體溫仍波動在38.0～38.8 ℃，住院第9天停用地塞米松。住院期間發現患兒予退熱藥物后無出汗現象，詳細追問病史，發現患兒平素無出汗，且對痛覺不敏感，頻繁出現咬舌頭、舌尖潰瘍，近期喜咬手指。考慮CIPA可能，在征得父母同意并簽署同意書后，采集患兒及其父母、哥哥外周靜脈血行家系全外顯子基因測序。基因測序由北京邁基諾基因檢測公司完成。結果顯示，患兒NTRK1 基因c. 287+2dup（intron2，NM_001012331.2）純合突變，導致氨基酸發生剪接突變，為HGMD收錄的已知CIPA致病變異，根據ACMG指南，該變異判定為疑似致病性變異（PM2_Supporting+PM3_Strong+PP3）。經Sanger測序驗證及家系分析，患兒父母該位點均為雜合變異，哥哥無變異。見圖3。

圖3 先證者及其父母、哥哥NTRK1基因檢測結果

后續給予物理降溫、調整環境溫度，患兒體溫降至37.5～38.0 ℃，左手指局部軟組織紅腫明顯好轉，住院第12 天改為口服克林霉素磷酸酯顆粒，出院。隨訪6個月，患兒精神反應可，予控制環境溫度后體溫基本正常，無乳糖奶喂養，目前15月齡，身長75 cm，體質量7.8 kg，可短距離慢爬、短暫扶走，會說“爸爸媽媽”，乳牙萌出8顆，未見牙齒脫落。

2 討論

NTRK1 基因位于1 號染色體q21-q22 區域，負責編碼Ⅰ型神經營養酪氨酸激酶受體，即原肌球蛋白相關激酶（TRKA）。NTRK1 是神經生長因子（NGF）的高親和力受體，NTRK1/NGF信號通路作為體內重要的信號傳導途徑，參與許多生理過程，尤其是控制神經元分化信號通路，包括神經突生長、神經元存活和生長以及突觸可塑性。NTRK1 突變影響TRKA 蛋白的結構和表達，使CIPA 患者缺乏NGF 依賴性神經元，包括傷害性初級傳入神經元和交感節后神經元以及高級中樞系統［3］，導致患者痛覺不敏感、無汗和反復發熱，甚至免疫障礙、精神障礙等一系列臨床表型。痛覺不敏感及末梢神經元發育不良使患者容易出現自殘行為，常見反復咬舌、咬唇、咬手指、骨折、骨髓炎、骨骼畸形等，個別患者還可出現角膜潰瘍、眼瞼下垂、毛發減少等獨特表現。

CIPA 首次就診時的癥狀表現多樣，尤其是嬰幼兒，多數家長并未注意其無痛、無汗表現，往往以兒科最常見癥狀發熱首診，部分以骨折、骨關節疾病、生長發育遲緩等非特異性癥狀就診。本例患兒以手指感染、指骨骨髓炎、肺炎就診，入院后針對骨髓炎給予積極抗感染治療，手指局部軟組織感染明顯好轉、監測炎癥指標均正常，但體溫仍控制不佳；同時觀察到患兒無汗表現，經過詳細詢問病史，考慮可能為CIPA，最終基因檢測確診。

文獻報道，CIPA 最常見的骨骼并發癥為骨折和骨科關節病，主要累及下肢；而本例患兒并未發生骨折，考慮與年齡尚小，不會走路，發生創傷性骨折機會小有關。本例以骨髓炎起病，考慮與患兒反復咬傷手指、局部軟組織感染處理不當致骨髓炎有關，也不排除與CIPA 患者本身骨骼發育異常及存在骨溶解有關。有研究提示，NGF/TRKA 通路參與胚胎發育過程中骨的血管化和骨化［4］。另有報道CIPA 兒童可能會發展出現孤獨癥譜系障礙（ASD），建議對CIPA 患者進行常規孤獨癥譜系障礙篩查，對ASD的治療干預有助于緩解CIPA癥狀［5］。本例患兒為9月齡嬰兒，目前只出現發育遲緩，其智力及心理發展仍需繼續跟蹤。

研究顯示，CIPA 患者NTRK1 突變可能與免疫缺陷有關［6-7］，而且對侵襲性病原體如金黃色葡萄球菌更易感［8］，皮膚軟組織是其最常見的感染部位之一，并發癥多，建議積極管理及早期局部使用抗菌劑［9］。本例患兒入院時由于既往反復呼吸道感染、腹瀉、發育遲緩、營養不良，曾考慮可能存在免疫缺陷病。故對臨床懷疑CIPA者，應注意與原發性免疫缺陷病進行鑒別。CIPA 患者除了有特征性無痛無汗表現外，多有自殘傾向，而血清免疫球蛋白、T 淋巴細胞和B 淋巴細胞計數多正常，當然確診仍需基因檢測。

不同CIPA患者的臨床表現存在一定差異，某些特定的表型與特定的NTRK1基因突變位點有關，如部分患者精神發育正常，發汗能力部分保留、痛覺一定程度恢復等，這通常與患者攜帶了NTRK1蛋白非關鍵功能區域的錯義突變或剪接位點突變有關，所以研究NTRK1 基因型與CIPA 表型之間的關系，對預測神經功能的發展具有重要意義。在不同種族中，也存在高發病率的熱點突變，如NTRK1 基因c. 851-33 T＞A 突變是中國CIPA 患者最常見的致病突變［10-11］，是日本患者中第二常見的突變，在韓國患者中也有很高的患病率［12］。

c.287+2dupT突變于2009年由LEE等學者首次報道，預測其為剪接突變，可引起外顯子2 的跳躍，從而產生移碼和提前終止密碼子［12］。我們以“先天性無痛無汗癥”“CIPA”“congenital insensitivity to pain with anhidrosis”“NTRK1”為關鍵詞檢索萬方數據庫、中國知網、PubMed 和人類基因突變數據庫（HGMD）建庫至2023 年9 月收錄的文獻，檢索到NTRK1 基因c. 287+2dupT 突變的CIPA 相關文獻6 篇［5，10，12-15］，共17 例患者，結合本患兒共18 例，總結其主要臨床表型及基因型特點（見OSID 碼表1）。其中男7 例、女4 例、未知7 例，年齡9 個月～14 歲，純合突變5 例，復合雜合突變13 例，18 例均存在痛覺缺失、無汗及反復發熱，17例有自殘行為，15例發育遲緩，9例骨折，5例骨髓炎。c.287+2dupT純合突變與復合雜合突變患者的臨床癥狀無明顯異質性，表明c.287+2dupT突變的致病性比較強。18例患者中，中國患兒17 例，韓國1 例，提示NTRK1 基因c. 287+2dupT 突變主要發生在中國人種，可能是中國人種特征性突變，但并非最常見突變位點。

目前對于CIPA尚無特效治療手段，主要針對嚴重并發癥進行對癥處理以及早期干預，應特別注意生活環境的溫度調節，在檢測到NTRK1突變的家庭中，可以考慮進行產前基因檢測和遺傳咨詢。研究致病基因突變位點的特性對遺傳咨詢、產前診斷、疾病發病機制及預后具有重要意義，目前對于CIPA與NTRK1 突變之間的表型—基因型關系尚未完全闡明，缺少更多、更詳細的樣本資料，這需要多中心合作、建立完整的數據收集平臺，并對NTRK1 功能基因進行更深入的研究。