急性缺血性腦卒中患者非溶栓治療早期神經功能惡化的影響因素

潘東，段英杰

遼寧省健康產業集團阜新礦總醫院卒中中心，遼寧阜新 123000

急性缺血性腦卒中（AIS）是腦部血液供應突然中斷后，腦部組織供血不足導致的局部壞死［1］。卒中后早期神經功能惡化（END）主要指卒中后72 h內神經功能缺損的進一步惡化，與卒中后神經功能預后密切相關［2］。有數據顯示，約50%的AIS 患者可能在治療過程中出現神經功能惡化，且END 更為常見，是導致AIS 患者致殘、致死的重要原因之一，也是目前臨床治療的難點［3］。分析AIS 患者END 發生的危險因素，并采取有針對性的防控措施，對改善患者預后具有重要臨床意義。但目前臨床多圍繞溶栓治療患者進行相關研究，且由于END 定義尚不統一導致研究結論仍存在較大差異。因此，本研究通過篩查分析可能與AIS患者END發生相關的常見高危因素，并建立回歸模型，旨在為非溶栓治療中END的早期預測及指導臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年12月在我院接受非溶栓治療的AIS 患者。納入標準：①年齡＞18 歲；②經詳細病史采集、查體及CT 檢查確診，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS診斷標準［4］；③發病至入院時間≤24 h；④順利配合完成相關檢查及評估；⑤入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤20分。排除標準：①行溶栓或血管內治療；②合并腦出血、心肌梗死、惡性腫瘤、重要臟器功能衰竭及其他神經精神疾病引起的神經損傷；③并發癲癇；④臨床資料不完整，或治療3 d 內死亡。共納入符合上述標準的AIS 患者176例，其中男107 例、女69 例；年齡36～75 歲；發病至入院時間為4～24 h。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用常規非溶栓治療，包括降脂、抗血小板、改善微循環、營養神經藥物及降糖、降壓等對癥治療。

1.3 END 判斷標準 入院3 d 內患者NIHSS 評分較入院時的基線水平升高≥2分即診斷為END［2］。

1.4 影響因素收集方法 ①臨床資料：收集患者性別、年齡、發病至入院時間、吸煙、飲酒、冠心病、高血壓、糖尿病、房顫、高脂血癥、卒中或TIA 病史，發病前的藥物使用情況，入院時血壓和入院3 d內NIHSS評分。②影像學資料：患者入院時行頭頸部動脈CTA 檢查評價責任血管狹窄程度及頸動脈狹窄程度，顱腦MRI 檢查評價腦白質病變FAZEKAS 評分和腦微出血情況，顱腦CT 檢查評價分水嶺梗死情況。根據患者臨床特點、影像學特征及神經活動功能障礙表現等進行病因學分型和牛津郡社區腦卒中項目（OCSP）分型。③實驗室指標：患者入院時采集靜脈血8 mL，使用血細胞分析儀檢測全血白細胞計數、中性粒細胞百分比，全自動血液生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），免疫比濁法檢測血清D-二聚體（DD）、脂蛋白（a）［Lp（a）］、超敏C 反應蛋白（hsCRP），酶標儀ELISA法檢測血清同型半胱氨酸（Hcy）、纖維蛋白原（FIB）。

1.5 統計學方法 采用SPSS18.0 統計軟件。計數數據采用例（%）表示，組間比較行χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher 精確檢驗；等級資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計量數據若符合正態分布以-x±s表示，兩組間比較行兩獨立樣本t檢驗，若不符合正態分布用M（P25，P75）表示，兩組間比較行等級資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗；采用多因素Logistic逐步回歸分析AIS 患者非溶栓治療后END 的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析相關影響因素及聯合預測因子對END 的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AIS患者非溶栓治療后END發生情況 176例AIS 患者中，非溶栓治療后發生END 49 例，未發生END 127例。

2.2 AIS 患者非溶栓治療后發生END 的影響因素發生END患者中，男31例、女18例，年齡（61.90 ±11.48）歲，發病至入院時間（8.43 ± 3.32）h，吸煙27例、飲酒32例，合并高血壓35例、糖尿病19例、冠心病14 例、高脂血癥26 例、房顫9 例，既往卒中或TIA病史26 例，入院時NIHSS 評分10（6，12）分，收縮壓（150.61 ± 20.12）mmHg、舒張壓（84.71 ± 13.57）mmHg，發病前應用過降壓藥23 例、抗凝藥9 例、抗血小板藥6 例、他汀類藥物14 例；未發生END 患者中，男76 例、女51 例，年齡（59.20 ± 10.86）歲，發病至入院時間（7.56 ± 3.08）h，吸煙57 例、飲酒67 例，合并高血壓79 例、糖尿病36 例、冠心病25 例、高脂血癥57 例、房顫19 例，既往卒中或TIA 病史53 例，入院時NIHSS 評分6（4，10）分，收縮壓（146.60 ±18.73）mmHg、舒張壓（82.64 ± 12.13）mmHg，發病前應用過降壓藥70 例、抗凝藥37 例、抗血小板藥25 例、他汀類藥物47例。兩組性別、年齡、發病至入院時間、吸煙、飲酒、合并癥及既往史、血壓、發病前用藥情況比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）；發生END 患者入院時NIHSS 評分高于未發生END 患者。發生與未發生END 患者的影像學資料比較見表1，發生END 患者責任血管狹窄程度≥70%所占比例、分水嶺梗死所占比例、腦微出血數目、病因學分型、OCSP分型、病灶橫斷面最大徑、頸動脈狹窄程度與無END者比較均有統計學差異（P均＜0.05）。

表1 AIS非溶栓治療后發生與未發生END患者的影像學資料比較［例（%）/M（P25，P75）］

兩組實驗室指標比較見表2，發生END 患者的血清Hcy、DD、Lp（a）、hsCRP 水平高于未發生END患者（P均＜0.05）。以AIS 患者非溶栓治療后END發生情況作為因變量（未發生END=0，發生END=1），以責任血管狹窄程度（賦值：＜70%=1，≥70%=2）、分水嶺梗死（賦值：無=0，有=1）、頸動脈狹窄程度（賦值：輕度=1，中度=2，重度=3，完全閉塞=4）、入院時NIHSS 評分、血清Hcy、DD、Lp（a）、hsCRP 為協變量（設置病因學分型和OCSP 分型為啞變量）建立Logistic 回歸模型，同時為盡量避免各因素間可能存在的多重共線性對模型的影響，采用Logistic 逐步回歸分析法，結果顯示，責任血管狹窄程度度≥70%、分水嶺梗死、頸動脈狹窄、入院時NIHSS 評分、血清Hcy 和DD 水平是END 發生的危險因素（P均＜0.05），見表3。回歸方程為Logit（P）=-10.307+1.426×責任血管狹窄程度+1.252×分水嶺梗死+0.539×頸動脈狹窄程度+0.200×入院時NIHSS 評分+0.128×入院時Hcy+1.033×入院時DD。多重共線性診斷結果顯示，回歸方程中各協變量容忍度均＞0.1、VIF 均＜10、條件索引均＜30，且同一特征值下多個協變量方差比例均＜50%，表明所建立回歸模型中的各協變量間不存在共線性。擬合優度檢驗示Hosmer-Lemeshowχ2=8.422，P=0.393，提示模型預測值與實際觀測值間無顯著性差異，表明模型擬合度及校準能力較好。

表2 AIS非溶栓治療后發生與未發生END患者的實驗室指標比較（± s）

表2 AIS非溶栓治療后發生與未發生END患者的實驗室指標比較（± s）

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表3 AIS患者非溶栓治療后發生END危險因素的Logistic回歸分析結果

2.3 相關危險因素及聯合預測因子對AIS 患者非溶栓治療后發生END 的預測效能 將上述危險因素擬合為聯合預測因子PRE_1，分別繪制單一危險因素及聯合預測因子PRE_1預測AIS患者非溶栓治療后END 發生的ROC 曲線，結果顯示，單一危險因素對END 的預測效能并不理想（AUC＜0.7），而聯合預測因子PRE_1 預測END 的AUC 為0.821，具有良好的臨床預測價值。見表4、圖1。

圖1 聯合預測因子預測AIS 患者非溶栓治療后END 的ROC 曲線

表4 相關危險因素及聯合預測因子對AIS患者非溶栓治療后發生END的預測效能

3 討論

END 是AIS 患者早期病情進展的標志之一，其致殘率、致死率均較高，嚴重影響AIS 的轉歸，已成為AIS 治療的難點［5］。目前，有關END 的發病機制及危險因素尚不十分明確，且缺乏較準確、可靠的預測方法，給AIS 患者END 的防治造成了很大的困難［6］。因此，分析AIS 患者END 發生的危險因素，早期預測評估END 風險并指導進行早期防控，對改善AIS患者預后具有重要臨床意義。

影像學檢查指標與AIS 患者END 發生密切相關。責任血管的嚴重病變可能增加END 風險。郎豐龍等［7］報道，責任血管重度狹窄是急性腦梗死溶栓治療后END 發生的獨立危險因素。本研究結果顯示，責任血管狹窄程度≥70%也是非溶栓治療AIS患者END 發生的獨立危險因素，分析原因可能與責任血管嚴重狹窄、梗死核心體積大導致所支配區域的血流動力學改變，遠端血流灌注不足，加之側支循環無法快速有效建立，側支循環代償功能降低，易進一步導致缺血半暗帶腦組織壞死，從而加重早期神經功能缺損有關［7-8］。分水嶺梗死主要在血管交接區域發生，屬于一種不穩定的損傷狀態，是由血流動力學損傷或障礙所導致的特殊梗死，可表現為分水嶺區域持續性的供血不足［9］，加之分水嶺區域側支循環代償性較差，易引發缺血性損傷的持續加重，從而導致END 發生，尤其是組織深部的梗死更易發生END［10］。魏麗等［11］研究顯示，分水嶺梗死是靜脈溶栓治療后END 發生的獨立危險因素之一。本研究針對非溶栓治療的AIS 患者也得到了同樣的結論，進一步說明分水嶺梗死與END 發生獨立相關，而不受治療手段的影響。頸動脈狹窄與AIS發生密切相關，研究發現，中度及以上頸動脈狹窄常同時伴有機械性阻塞，導致腦供血不足，增加AIS 風險［12］，而對于腦梗死患者常會導致遠端梗死部位及非梗死部位血流灌注的進一步減少，使供血較差血管支配的神經功能缺損進一步加重［13］，從而導致END。陳英道等［14］研究認為，頸動脈狹窄程度≥50%的AIS 患者更易發生END。本研究結果顯示，較嚴重的頸動脈狹窄是非溶栓治療AIS 患者END 發生的獨立危險因素。Hcy 是一種氨基酸，高水平Hcy 能促使腦組織發生炎癥及氧化應激反應，并造成血管內皮細胞損傷并誘導其凋亡，最終導致腦組織細胞損傷；同時能促使脂質成分在血管內壁大量聚集而加速血管動脈粥樣硬化進展，從而導致END 發生［15］。DD 是一種纖維蛋白降解產物，能通過激活凝血因子促進其與纖維蛋白結合，從而促進血栓形成，其水平升高常提示機體處于高凝狀態，可能加速AIS 患者神經功能損傷進程而導致END發生［16］。本研究結果顯示，入院時Hcy 和DD 水平是AIS 患者END 發生的獨立危險因素，其對END 具有一定的預測價值。另外，入院時NIHSS 評分作為評估腦卒中患者昏迷及神經功能缺損程度的重要指標，與AIS 患者病情進展相關。而本研究結果也顯示，入院時較高的NIHSS 評分是AIS 患者非溶栓治療后END 發生的獨立危險因素。

本研究進一步繪制ROC 曲線分析各危險因素及聯合預測因子對AIS患者非溶栓治療后END發生的預測效能，結果顯示，各單一危險因素對END 預測價值均較差（AUC＜0.7），而各危險因素的聯合預測因子的預測END 的AUC 達0.821，且約登指數、敏感度、準確度均較單一危險因素預測有不同程度提升，表明基于END 各危險因素建立的聯合預測模型對AIS患者非溶栓治療后END發生具有良好的早期預測價值。

綜上所述，對于非溶栓治療的AIS 患者，責任血管狹窄程度≥70%、分水嶺梗死、較嚴重的頸動脈狹窄、較高的入院時NIHSS 評分及Hcy、DD 水平均會增加治療后END 發生風險。基于上述危險因素建立的Logistic 回歸模型對END 發生具有良好的預測價值，能為臨床用藥的及時調整提供參考。但由于本研究為單中心研究且樣本量較小，仍有待進一步大樣本多中心研究加以證實并完善。