依達拉奉右莰醇在高齡中重度急性缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓治療中的應用時機

谷亞偉，楚旭，趙路靜，洪波，羅芝寬，林展增，李強，范宏光，高靜珍，董銀華，王利軍，陳念

1 南開大學附屬第四中心醫院神經內科，天津 300140；2 保定市徐水區人民醫院內科；3 南開大學附屬第四中心醫院急診科；4 天津市寧河區醫院神經內科

急性缺血性腦卒中（AIS）是高齡患者致死和致殘的首位病因。輕度AIS 的預后較為良好，而中重度AIS 的短期和長期預后均較差。中重度AIS 的一線救治策略是再灌注治療，即以重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓為代表的藥物性治療和以支架取栓為代表的血管內介入治療。再灌注治療能夠有效改善AIS 患者轉歸，促進患者康復，然而再灌注治療狹窄的時間窗限制了其臨床應用，且相當一部分時間窗內的AIS 患者再灌注治療后不能達到預期效果，同時再灌注治療的相關并發癥，如出血性轉化、血管源性水腫和神經細胞遲發性凋亡等，尚未得到有效解決［1］。臨床迫切需要以神經保護劑為代表的輔助治療來提高AIS 的治愈率、降低病死率。依達拉奉右莰醇是由依達拉奉和右莰醇兩種有效成分構成的新型神經保護劑。國家神經系統疾病臨床醫學研究中心開展的TASTEⅡ期［2］和Ⅲ臨床試驗［3］表明，與依達拉奉比較，AIS 發作后24～48 h 內給予依達拉奉右莰醇可進一步改善患者的90 d 功能結局，且具有較好的安全性。目前，對于依達拉奉右莰醇用于高齡中重度AIS 的最佳介入時機尚無定論。本研究通過探討依達拉奉右莰醇在高齡中重度急性缺血性腦卒rt-PA靜脈溶栓治療中的應用時機，旨在為臨床高齡AIS的救治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年11月—2023年5月在南開大學附屬第四中心醫院卒中中心接受rt-PA 靜脈溶栓的高齡中重度AIS患者221例。納入標準：年齡≥80 歲；符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS 的診斷標準［4］，發病時間＜4.5 h，有持續存在的神經功能缺損癥狀和體征；首次AIS 發作，或既往AIS 后改良Rankin 量表（mRS）評分0 分；rt-PA靜脈溶栓前NIHSS 評分5～24 分。排除標準：存在rt-PA 靜脈溶栓禁忌證；合并嚴重肝腎功能不全；接受了動脈溶栓、支架取栓或去骨瓣減壓等手術性治療；觀察指標不全或隨訪缺失。采用隨機數字表法將患者分為對照組70 例、早期組75 例、晚期組76例。對照組男37 例、女33 例，年齡83.0（82.0，85.0）歲，體質量（59.9 ± 15.8）kg，合并高血壓50 例、冠心病32 例、房顫17 例、2 型糖尿病13 例、高脂血癥14例，吸煙10例，既往腦梗死次數1次15例、2 次3 例、≥3 次2 例，NIHSS 評分9.0（6.8，12.0）分，卒中程度中度（NIHSS 評分5～10 分）41 例、重度（NIHSS 評分≥11 分）29 例，發病時間140.0（120.0，180.0）min，入院至實施靜脈溶栓時間（DNT）33.1（28.5，40.9）min，TOAST 分型大動脈粥樣硬化型26 例、心源性栓塞型16 例、小動脈閉塞型28 例；早期組男36 例、女39 例，年齡85.0（83.0，88.0）歲，體質量（61.8 ± 12.3）kg，合并高血壓55 例、冠心病34 例、房顫23 例、2 型糖尿病13 例、高脂血癥14 例，吸煙10例，既往腦梗死次數1次21例、2次7例、≥3次3 例，NIHSS 評分10.0（7.0，13.5）分，卒中程度中度40 例、重度35 例，發病時間120.0（107.8，180.0）min，DNT 35.2（28.7，42.1）min，TOAST 分型大動脈粥樣硬化型25 例、心源性栓塞型13 例、小動脈閉塞型27 例；晚期組男39 例、女37 例，年齡84.0（82.0，86.00）歲，體質量（61.1 ± 13.5）kg，合并高血壓52 例、冠心病36 例、房顫15 例、2 型糖尿病14 例、高脂血癥13例，吸煙15例，既往腦梗死次數1次16例、2 次3 例、≥3 次2 例，NIHSS 評分10.0（6.0，13.0）分，卒中程度中度42 例、重度34 例，發病時間120.0（90.0，142.5）min，DNT 34.5（28.6，45.5）min，TOAST 分型大動脈粥樣硬化型30例、心源性栓塞型18例、小動脈閉塞型28例。三組入院時血壓及實驗室檢測指標比較見表1。三組人口學資料、既往史、入院檢查及實驗室檢測結果比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究經南開大學附屬第四中心醫院倫理委員會審批同意（批號：SZXLL-2018-KY1105），患者均簽署知情同意書。

表1 三組入院時血壓、血常規、血糖、腎功能及凝血指標比較［± s/M（Q1，Q3）］

表1 三組入院時血壓、血常規、血糖、腎功能及凝血指標比較［± s/M（Q1，Q3）］

注：三組間比較，P均＞0.05。

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1.2 rt-PA 靜脈溶栓治療依及達拉奉右莰醇應用方法 對照組給予rt-PA 靜脈溶栓治療。rt-PA（德國勃林格殷格翰藥業有限公司）劑量為0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg；將總劑量的10%在1 min 內靜脈注射，其余90%在1 h 內持續靜脈滴注；溶栓治療24 h后復查頭顱CT，排除顱內出血后，即刻啟動抗血小板等AIS 二級預防標準治療。早期組在對照組的基礎上，于rt-PA 靜脈溶栓啟動后，即刻給予依達拉奉右莰醇（先聲藥業有限公司，含依達拉奉30 mg、右莰醇7.5 mg）靜脈滴注，于30 min 內滴注完畢；后每12 h 靜滴1 次，連續14 d；如發生癥狀性顱內出血則立即停用。晚期組在對照組的基礎上，于rt-PA靜脈溶栓24 h后，給予依達拉奉右莰醇靜脈滴注，用藥劑量與方法同早期組。

1.3 臨床有效性評價方法 于治療7 d 時采用NIHSS 評分評價短期療效，評分較基線降低4 分或以上為神經功能改善；治療90 d 時采用mRS 評分評價長期療效，評分≤2分為遠期預后良好。

1.4 臨床安全性評價方法 觀察患者術后癥狀性顱內出血和顱外系統并發癥發生情況。癥狀性顱內出血：靜脈溶栓24 h 后復查顱腦CT，出現在梗死灶內或遠隔部位的腦實質血腫（Ⅱ型腦實質血腫，有明顯占位效應，體積＞30%梗死體積），伴有神經功能惡化（NIHSS 評分升高≥4 分）或死亡。顱外系統并發癥：靜脈溶栓14 d 內發生的消化道出血、腹腔出血、肺部感染、急性心肌梗死。記錄術后90 d時的死亡情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以xˉ ±s表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用Tukey-Kramer 檢驗。呈偏態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用例（%）表示，組間比較采用列聯表資料的χ2檢驗，進一步兩兩比較采用χ2分割法；當理論頻數＜5 時采用Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組有效性比較 對照組、早期組和晚期組7 d 神經功能改善分別為6（8.6%）、15（20.0%）、12 例（15.8%），早期組和晚期組7 d神經功能改善率均高于對照組，且早期組高于晚期組（P均＜0.05）；三組90 d 預后良好分別為27（38.6%）、45（60.0%）、39 例（51.3%），早期組和晚期組90 d 預后良好率均高于對照組，且早期組高于晚期組（P均＜0.05）。

2.2 三組安全性比較 對照組、早期組和晚期組24 h 內發生癥狀性顱內出血分別為4（5.7%）、1（1.3%）、3例（3.9%），早期組癥狀性顱內出血發生率低于對照組和晚期組（P均＜0.05），晚期組與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。三組14 d 發生顱外系統性并發癥分別為13（18.6%）、4（5.3%）、8例（10.5%），早期組癥狀性顱內出血發生率低于對照組和晚期組（P均＜0.05），晚期組與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。三組90 d 死亡分別為14（20.0%）、5（6.7%）、10 例（13.1%），早期組和晚期組90 d 病死率低于對照組，且早期組低于晚期組（P均＜0.05）。

3 討論

在AIS 患者中，神經功能缺損的嚴重程度在很大程度上決定患者的預后［5］，中重度AIS患者具有更高的致殘率和病死率；同時，高齡AIS 患者的90 d預后不良率高于低齡AIS 患者［6］，高齡患者AIS 發病急、病情重且進展迅速，若不接受及時、積極的救治，往往伴隨心力衰竭、呼吸功能衰竭和壓瘡等一系列并發癥，導致高齡患者的病死率和殘障率增加。因此，高齡AIS 始終強調早發現、早診治。雖然年齡≥80歲已經不再是血管內介入治療的禁忌證［7］，但綜合患者的預期壽命、較高的顱內出血發生率及病死率，血管內介入治療在高齡AIS 患者中的應用率仍較為低下［8］。因此，rt-PA 靜脈溶栓成為高齡AIS 急救的首選。rt-PA 靜脈溶栓治療高齡AIS 的有效性已獲得廣泛認可［9］，但rt-PA 靜脈溶栓后的相關并發癥，如顱內出血、缺血再灌注性損傷等尚未得到有效解決，這限制了高齡AIS 患者治療的整體療效。神經保護劑能夠保護大腦免受再灌注前和再灌注期間的損傷，延長再灌注治療的時間窗，進一步改善AIS的功能結局，目前已成為繼再灌注治療外救治急性AIS的第二種有效方法［10］。

AIS 引發的缺血性腦損傷是一系列病理生理機制相互作用的結果，因此，通過神經保護劑靶向拮抗氧化應激、興奮性毒性、炎癥和細胞凋亡等病理進程，可防止缺血核心區或梗死區持續增長，從而發揮神經保護作用。然而，神經保護劑必須到達缺血腦組織才能起效，當責任供血動脈閉塞時藥物難以到達缺血腦組織，無法發揮作用。卒中治療學術產業圓桌會議（STAIR）針對神經保護劑的研發和轉化提出了STAIR三原則，即：將神經保護劑的臨床前研究修訂為臨床前試驗，并設定Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期；神經保護治療需與再灌注治療相結合，以保證藥物能夠順利進入缺血部位從而發揮作用；神經保護劑最好是具有多靶點治療作用的藥物［11］。基于STAIR 三原則，我國自主研發的依達拉奉右莰醇已經完成了TASTEⅡ期臨床試驗和Ⅲ期試驗，初步結果表明，AIS 發作后48 h 內給予依達拉奉右莰醇可改善AIS 患者90 d的功能結局，特別是女性患者。但是TASTEⅢ期臨床試驗存在明顯不足：缺乏空白對照組；無發病4.5h 的入組患者；高齡患者的代表性不足；受試者均未接受再灌注治療。本研究在rt-PA 靜脈溶栓的基礎上聯合依達拉奉右莰醇治療，觀察二者聯合的有效性和安全性，同時對比rt-PA靜脈溶栓啟動后和溶栓后24 h這兩個時間點來探討依達拉奉右莰醇的介入時機。本研究結果顯示，治療7 d 時，早期組及晚期組7 d神經功能改善率均高于對照組，提示與單純的rt-PA靜脈溶栓比較，依達拉奉右莰醇聯合治療可進一步改善患者的短期預后。這種聯合用藥的優勢效應考慮與依達拉奉的藥理作用有關。依達拉奉右莰醇屬于多靶點神經保護劑，其中依達拉奉屬于抗氧化藥物，可清除羥基自由基、過氧自由基和超氧自由基，緩解腦水腫，進而抑制遲發性神經元死亡，最終改善AIS 的功能結局［12］。除短期療效外，早期組和晚期組的90 d 預后良好率也優于對照組，提示依達拉奉右莰醇聯合治療可進一步改善患者的長期預后。該效應考慮與右莰醇的藥理作用相關。右莰醇屬于天然萜烯和雙環有機化合物，是一種炎癥因子抑制劑，可抑制缺血性損傷后炎癥因子表達，從而減輕缺血再灌注損傷，保護顱腦功能［13］。

在治療時機方面，本研究結果顯示，早期組7 d神經功能改善率和90 d 預后良好率均優于晚期組，提示rt-PA 靜脈溶栓后即刻使用依達拉奉右莰醇可有效改善高齡中重度AIS 患者的短期和長期預后，能夠獲得更多的臨床凈收益，驗證了二者聯合的可行性。與晚期組比較，早期組具有“藥物先達、療效優顯”的優勢，可進一步改善患者的功能結局，表明rt-PA 靜脈溶栓后即刻應用依達拉奉右莰醇效果更佳。

除治療可行性和有效性外，治療的安全性也同等重要。安全性包括藥物本身的毒副作用、藥物聯合的安全性和聯合治療AIS 患者的安全性三個方面。本研究顯示，早期組和晚期組經依達拉奉右莰醇治療后，未出現藥源性腎功能惡化、急性心力衰竭、惡性心律失常、急性肝損傷、非感染性肺炎及過敏性皮炎等不良反應，表明依達拉奉右莰醇用于高齡AIS患者安全性較好。

關于rt-PA 靜脈溶栓聯合神經保護劑治療AIS的療效，目前有兩種不同觀點，一是聯合治療會進一步改善rt-PA靜脈溶栓的臨床效果［14］，二是聯合治療會削弱rt-PA 靜脈溶栓本身的治療效果。HILL 等［15］報道，與接受安慰劑的患者相比，單劑量新型肽類神經保護劑NA-1 治療和血管內介入治療未能改善AIS患者的長期預后；然而亞組分析發現，接受NA-1治療而沒有接受rt-PA靜脈溶栓的患者病死率較低，梗死面積顯著減少，功能預后顯著改善。推測這可能是NA-1 與rt-PA 的藥物相互作用所致，rt-PA 可激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，在降解血栓中纖維蛋白的同時也可裂解NA-1，使其血藥濃度降低，從而影響臨床療效。本研究結果顯示，與對照組比較，rt-PA 靜脈溶栓早期聯合依達拉奉右莰醇可進一步提高7 d 時NIHSS 評分，改善患者的短期預后，這間接表明rt-PA未通過纖溶酶裂解依達拉奉右莰醇，同時聯合治療具有互補性和協調性，也驗證了rt-PA靜脈溶栓聯合依達拉奉右莰醇治療的安全性。

良好的血液循環是組織細胞獲得充足的氧和營養物質供應并排除代謝產物的基本保證。腦是人體對缺血、缺氧最為敏感的器官。當腦組織的血液灌注流量絕對或相對不足，可引起腦組織的功能障礙、代謝紊亂和結構受損，即發生缺血性損傷。當閉塞血管在rt-PA靜脈溶栓的作用下，實現了閉塞血管的再通后，由于活性氧、興奮性氨基酸、自由基及鈣超載等“瀑布樣”級聯反應的相繼發生，最終引發線粒體功能障礙，細胞膜結構和細胞骨架破壞，血腦屏障受損，細胞凋亡及細胞壞死，血液會在被破壞的血腦屏障中滲出到血管外，發生腦出血轉化。本研究顯示，早期組癥狀性顱內出血發生率和90 d 病死率均低于對照組，提示早期聯合治療可提高rt-PA靜脈溶栓治療的安全性，進一步改善患者的長期預后。依達拉奉右莰醇具有清除責任動脈的氧自由基、抑制炎性的級聯反應和下調中性粒細胞胞外陷阱等作用，可減輕缺血、微循環處神經元細胞和內皮細胞損傷，維護血腦屏障的穩定性［16］。除降低顱內出血風險外，早期組顱外系統性并發癥發生率也較對照組顯著降低，從而提升了rt-PA靜脈溶栓的整體安全性和凈收益。在驗證了聯合治療的安全性后，本研究結果表明，早期組的顱內出血發生率、癥狀性顱內出血發生率及90 d病死率均低于晚期組，提示rt-PA靜脈溶栓后即刻使用依達拉奉右莰醇能夠進一步提升治療的安全性，此時應用依達拉奉右莰醇效果更佳。

綜上所述，rt-PA 靜脈溶栓早期或晚期聯合依達拉奉右莰醇均可提高rt-PA 靜脈溶栓治療高齡中重度AIS 的有效性和安全性，rt-PA 靜脈溶栓后即刻應用依達拉奉右莰醇的有效性和安全性更高。本研究僅將高齡中重度AIS患者納入研究，不包括輕型AIS患者，且未就不同年齡組及性別等進行分層研究，也未就NIHSS 評分、TOAST 分型等進行矯正檢驗，因此代表性相對不足。同時本研究為單中心、小樣本研究，可能存在一定的選擇性偏倚。未來我們將納入更多的研究樣本，選擇更有效的評價體系，進一步深入研究。