失眠伴阻塞性睡眠呼吸暫停患者睡眠監(jiān)測指標(biāo)和腦電功率頻譜與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性

梁峰，李忻蓉，劉莎，2，徐勇，3

1 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001；2 精神障礙人工智能輔助診療山西省重點實驗室 030001；3 太原市中心醫(yī)院精神衛(wèi)生科

睡眠障礙包括失眠、晝夜節(jié)律障礙、睡眠相關(guān)運(yùn)動障礙和睡眠相關(guān)呼吸障礙等，其中失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是兩種高度流行的疾病，二者常同時發(fā)生，其患病率高于單病患病率［1］。研究表明，失眠可導(dǎo)致整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能、記憶力及其他認(rèn)知領(lǐng)域受損。OSA 也可導(dǎo)致認(rèn)知功能缺陷，主要體現(xiàn)在視空間與執(zhí)行、命名、注意力及延遲回憶上，尤其記憶鞏固與睡眠過程中大腦活動密切相關(guān)。OSA的存在可加重慢性失眠患者主觀和客觀睡眠質(zhì)量損害，失眠與OSA 相互影響，加重認(rèn)知障礙。GUO 等［2］研究顯示，失眠合并重度OSA 與罹患輕度認(rèn)知障礙相關(guān)。本研究通過探討失眠伴OSA 患者睡眠監(jiān)測指標(biāo)和腦電功率頻譜變化及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性，旨在為臨床早期發(fā)現(xiàn)并改善失眠患者的認(rèn)知損害提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2021 年5 月—2023 年4 月在我院就診的失眠患者74例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國際睡眠障礙分類標(biāo)準(zhǔn)［3］中關(guān)于失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞50歲，受教育年限＞5 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他睡眠障礙；多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）表現(xiàn)為嚴(yán)重首夜效應(yīng)或總睡眠時間（TST）＜240 min；合并嚴(yán)重精神疾病。按照國際睡眠障礙分類標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于OSA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)是否合并OSA 將患者分為失眠伴OSA 組和失眠組。失眠伴OSA 組37 例，男16 例、女21 例，年齡（59.08 ±0.93）歲，受教育程度小學(xué)4 例、初中17 例、高中8 例、大專及以上8 例，BMI（25.60 ± 3.47）kg/m2；失眠組37 例，男10 例、女27 例，年齡（56.19 ± 1.21）歲，受教育程度小學(xué)2例、初中14例、高中9例、大專及以上12例，BMI（23.52 ± 3.38）kg/m2。兩組性別、年齡、受教育程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），失眠伴OSA 組體質(zhì)量指數(shù)高于失眠組（P＜0.05）。

1.2 睡眠指標(biāo)監(jiān)測 患者于就診當(dāng)晚，在睡眠中心使用澳大利亞康迪PSG系統(tǒng)行整夜睡眠監(jiān)測。患者遵循規(guī)律的睡眠模式，監(jiān)測期間禁飲茶、酒及咖啡，禁用鎮(zhèn)靜催眠藥物。PSG 監(jiān)測電極為F3、F4、C3、C4、O1、O2、M1、M2，根據(jù)國際10-20 系統(tǒng)放置。睡眠監(jiān)測指標(biāo)包括睡眠分期、TST、入睡后覺醒時間（WASO）、入睡潛伏期（SL）、睡眠效率（SE）、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、氧減指數(shù)（ODI）、最低氧飽和度（LSPO2）。睡眠分期按照美國睡眠醫(yī)學(xué)會（AASM）手冊中的標(biāo)準(zhǔn)，分為清醒期、非快速眼動睡眠1期（NREM1）、非快速眼動睡眠2期（NREM2）、快速眼動睡眠期（REM）。

1.3 腦電功率頻譜分析 以受試者額區(qū)腦電（F3/M2）作為采樣點，以雙側(cè)耳垂（M1、M2）為參考電極，采樣頻率256 Hz，以EDF 格式將PSG 數(shù)據(jù)導(dǎo)入腦電功率頻譜分析軟件進(jìn)行分析。利用MATLAB 腳本進(jìn)行預(yù)處理，帶通濾波范圍為0.5～80 Hz，凹陷濾波范圍為50 Hz。濾波后對數(shù)據(jù)進(jìn)行分段，對于快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠，頻譜分析使用預(yù)處理分段后2 s 的傅里葉變換。考慮到只有少部分患者存在NREM3 期，NREM2 期睡眠在NREM 中占比較大、最穩(wěn)定，因此，我們只計算整晚清醒期、NREM 睡眠中的NREM1、NREM2、REM 期睡眠的各頻帶絕對功率頻譜，各頻帶分別為delta（1～4 Hz）、theta（4～8 Hz）、alpha（8～13 Hz）、sigma（13～16 Hz）、beta（16～30 Hz）。

1.4 認(rèn)知功能評估 使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）、記憶與執(zhí)行篩查量表（MES）評估患者的認(rèn)知功能。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件。計量資料采用Shapiro-Wilk 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗，滿足正態(tài)性分布的數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本成組t檢驗；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon Mann-Whitney 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組睡眠監(jiān)測指標(biāo)比較 與失眠組比較，失眠伴OSA 組NREM2 期睡眠及TST 減少，AHI、ODI 升高，LSPO2降低（P＜0.05或＜0.01）。見表1。

表1 兩組睡眠監(jiān)測指標(biāo)比較（± s）

表1 兩組睡眠監(jiān)測指標(biāo)比較（± s）

注：與失眠組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

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2.2 兩組各睡眠分期腦電功率頻譜比較 與失眠組比較，失眠伴OSA組清醒期beta、delta腦電功率頻譜降低；NREM1 期delta 腦電功率頻譜升高；NREM2期delta、beta 腦電功率頻譜升高，theta、sigma 腦電功率頻譜降低；REM 期delta、beta、sigma 腦電功率頻譜升高（P＜0.05或＜0.01）。見表2。

表2 兩組各睡眠分期腦電功率頻譜比較（± s）

表2 兩組各睡眠分期腦電功率頻譜比較（± s）

注：與失眠組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

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2.3 兩組認(rèn)知功能比較 失眠伴OSA 組MoCA 總分及其視空間與執(zhí)行、抽象、延遲回憶等子項目評分和MES 總分低于失眠組（P＜0.05 或＜0.01）。見表3。

表3 兩組認(rèn)知功能評分比較（分，± s）

表3 兩組認(rèn)知功能評分比較（分，± s）

注：與失眠組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

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2.4 失眠伴OSA 患者睡眠監(jiān)測指標(biāo)與認(rèn)知功能的相關(guān)性 REM 期睡眠與MoCA中延遲回憶評分呈正相關(guān)（r=0.331，P＜0.05），NREM2 期睡眠與MES 總分呈正相關(guān)（r=0.352，P＜0.01），AHI 與MES 總分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.335，P＜0.05），WASO 與MOCA 中命名、定向評分呈正相關(guān)（r=0.445，P＜0.05；r=0.452，P＜0.05），SL 和AHI 與MoCA 中命名評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.415，P＜0.05；r=-0.360，P＜0.05）。

2.5 失眠伴OSA 患者腦電功率頻譜與認(rèn)知功能的相關(guān)性 NREM2 期theta 腦電功率頻譜與MES 總分呈正相關(guān)（r=0.334，P＜0.05），NREM1 期alpha 腦電功率頻譜與MoCA 中注意評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.679，P＜0.05），NREM1 期beta 腦電功率頻譜與MoCA 中抽象評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.585，P＜0.05）。

3 討論

失眠伴OSA 的患病率明顯高于單一疾病，這表明二者不是相互獨立的。失眠可能通過睡眠碎片化、過度覺醒機(jī)制，增加淺睡眠并減少深度睡眠，增加氣道塌陷發(fā)生的機(jī)會；相反，在與大腦皮層覺醒相關(guān)的睡眠呼吸暫停中，如果OSA 癥狀反復(fù)出現(xiàn)，阻塞后的覺醒可能被認(rèn)為是覺醒或持續(xù)清醒，患者經(jīng)常低估睡眠時長及睡眠質(zhì)量［4］。此外，由呼吸暫停引起的睡眠碎片化可能增加焦慮和警覺性，從而導(dǎo)致條件性或心理性失眠［5］。既往研究顯示，OSA可導(dǎo)致NREM1期和NREM2期睡眠增多，NREM3期及REM期睡眠減少［6］。本研究結(jié)果顯示，失眠伴OSA 組AHI、ODI 升高，LSPO2降低，這與夜間缺氧引起的呼吸道阻塞有關(guān)；TST、NREM2 期睡眠時間低于失眠組，表明伴OSA 的失眠患者淺睡眠、深睡眠減少，考慮OSA的間斷性缺氧癥狀加重了失眠患者的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。在沒有失眠癥狀的OSA患者中，通常其TST較非OSA 患者延長，患者具有增加過夜睡眠量甚至客觀白天睡眠的能力，以應(yīng)對OSA 引起的睡眠質(zhì)量下降；而伴有失眠的OSA 患者不僅睡眠感知明顯下降，而且缺乏補(bǔ)償機(jī)制應(yīng)對OSA 引起的睡眠質(zhì)量下降［7］。

失眠常與OSA 共病，但關(guān)于兩者共病的各睡眠分期腦電功率頻譜變化的研究仍缺乏。delta 腦電功率頻譜與睡眠深度有關(guān)，其功率升高睡眠加深；alpha、beta 腦電功率頻譜升高被認(rèn)為是皮質(zhì)覺醒的標(biāo)志；sigma 腦電功率頻譜變化與睡眠碎片化有關(guān)。LEVENSON 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者的臨床癥狀可能與腦電圖beta 腦電功率頻譜升高有關(guān)，這是皮層過度激活和入睡困難的指標(biāo)。另有研究認(rèn)為，失眠伴OSA 患者在清醒期beta 腦電功率頻譜升高，并與患者擔(dān)憂睡眠、睡前焦慮有關(guān)［9］。本研究結(jié)果顯示，與失眠組比較，失眠伴OSA組清醒期beta、delta腦電功率頻譜降低，該結(jié)果符合清醒期功率頻譜特征；NREM1 期delta 腦電功率頻譜升高，表明患者睡眠深度增加；NREM2 期delta、beta 腦電功率頻譜升高，可能與OSA 患者睡眠在深度睡眠和清醒狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換有關(guān)，NREM2 期beta 腦電功率頻譜升高，這與OSA 的腦電頻譜活動類似，提示在這段時間內(nèi)大腦某區(qū)域喚醒重新激活，導(dǎo)致夜間醒來再次入睡困難；delta 腦電功率頻譜升高與睡眠深度增加有關(guān)。因此，失眠伴OSA 患者常自主報告睡眠質(zhì)量差。sigma腦電功率頻譜降低，可能與患者睡眠紡錘波減少，睡眠高度睡眠碎片化和功能不良有關(guān)［10］。此外，失眠伴OSA 組在NREM2 期theta 腦電功率頻譜降低，其減少可解釋為睡眠腦電信號減慢，而睡眠腦電信號減慢可以導(dǎo)致清醒腦電信號減慢，清醒時減慢的腦電圖與主觀嗜睡和疲勞有關(guān)［11］。失眠伴OSA組REM 期delta、beta、sigma 功率頻譜升高，beta 腦電功率頻譜升高表明患者在睡眠中存在皮質(zhì)持續(xù)喚醒；delta 腦電功率頻譜升高歸因于睡眠呼吸暫停后代償性減少喚醒［12］；sigma腦電功率升高可能是由于失眠伴OSA 患者喚醒力較高，REM 睡眠被相對該睡眠期腦電圖較快的睡眠紡錘波中斷。因此，伴有OSA的患者臨床常主訴有嗜睡和疲勞癥狀。由此推測，失眠伴OSA 的腦電變化主要由OSA 缺氧所致的夜間碎片化引起，在治療上或可針對兩種疾病同時治療。

研究發(fā)現(xiàn)，OSA 可導(dǎo)致認(rèn)知損害，但OSA 患者各認(rèn)知領(lǐng)域受損的報道結(jié)果不盡相同。時鵬等［13］報道，OSA 患者M(jìn)oCA 量表評估中的注意力和記憶力領(lǐng)域較正常對照人群下降，而其余6 項領(lǐng)域無明顯變化。SUEMOTO 等［14］認(rèn)為，與失眠和OSA 之間相互作用的指標(biāo)（如AHI和間斷性缺氧）與記憶和執(zhí)行功能缺陷有關(guān)，這突出了共病睡眠障礙作為減弱記憶、注意力和處理速度重要性。本研究結(jié)果顯示，與失眠組比較，失眠伴OSA 組MoCA 總分和及其視空間與執(zhí)行、抽象、延遲回憶等子項目評分下降，MES總分下降，表明兩者共病在某些認(rèn)知維度方面較單純失眠受損嚴(yán)重。學(xué)習(xí)后的記憶儲存在海馬區(qū)，在睡眠期海馬神經(jīng)元再次激活，通過神經(jīng)元的同步放電將記憶轉(zhuǎn)移至新皮質(zhì)，這一過程與記憶的鞏固密切相關(guān)。失眠伴OSA 引起的低氧血癥影響海馬結(jié)構(gòu)，損害海馬區(qū)神經(jīng)環(huán)路，造成海馬神經(jīng)元凋亡，從而導(dǎo)致延遲回憶及記憶受損。視空間和執(zhí)行功能的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)是額葉、頂葉及枕葉，視覺加工主要由額中回及額下回完成，執(zhí)行功能區(qū)包括額葉及頂葉部分皮質(zhì)，大腦缺氧導(dǎo)致腦部供血不足使其萎縮，從而造成視空間與執(zhí)行功能損害。

認(rèn)知功能變化與睡眠結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)。研究顯示，慢性失眠合并OSA患者REM 期睡眠縮短與即刻回憶、延遲回憶呈正相關(guān)，AHI與注意力及執(zhí)行功能存在負(fù)相關(guān)［15］。本研究相關(guān)性分析顯示，失眠伴OSA 組記憶功能下降與NREM2、REM 有關(guān)，WASO與命名功能、定向力有關(guān)，SL 和AHI 與命名功能有關(guān)，NREM2 睡眠促進(jìn)陳述性記憶，REM 睡眠在記憶鞏固和新信息的編碼中也占重要地位，這與海馬到新腦皮的神經(jīng)元放電機(jī)制有關(guān)。這提示在認(rèn)知功能各領(lǐng)域，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂對記憶力、命名功能有影響。同時AHI 與MES 總分呈負(fù)相關(guān)提示記憶缺陷還與間斷性缺氧有關(guān)，說明OSA 患者認(rèn)知缺陷主要和低血氧癥有關(guān)，而不是睡眠碎片化。

腦功能損傷是睡眠障礙常見的靶器官損傷。研究表明，腦電圖delta和theta腦電活動與神經(jīng)行為功能的變化密切相關(guān)［16］，theta 腦電活動減少與老年參與者的認(rèn)知缺陷有關(guān)［17］。本研究結(jié)果顯示，失眠伴OSA組NREM期theta腦電功率頻譜降低與記憶下降有關(guān)。其機(jī)制可能是記憶鞏固系統(tǒng)基于皮質(zhì)—海馬相互作用形成，記憶的編碼、鞏固、檢索以theta 波的形式通過皮質(zhì)—海馬系統(tǒng)完成，NREM睡眠更能促進(jìn)依賴海馬的記憶形成。研究發(fā)現(xiàn)，NREM過程中誘導(dǎo)的theta 腦電功率頻譜升高標(biāo)志著成功的記憶再激活，并且在清醒和睡眠中theta 腦電功率頻譜有相似的神經(jīng)特征［18］，表明theta 腦電功率頻譜在重新激活記憶中發(fā)揮作用。這提示theta腦電功率頻譜降低對于監(jiān)測失眠伴OSA 患者記憶缺陷可能有一定意義。同時，我們還發(fā)現(xiàn)，NREM1期alpha 腦電功率頻譜與注意力呈負(fù)相關(guān)，NREM1 期beta 功率頻譜與抽象功能呈負(fù)相關(guān)。早前研究表明，與注意力不足、睡眠不足相關(guān)的腦電活動顯示出alpha 腦電功率頻譜功率頻譜降低，alpha是與覺醒相關(guān)的主要頻帶，其活動增加反映了大腦皮層活動對信息處理的能力，alpha腦電功率頻譜升高與認(rèn)知任務(wù)的增強(qiáng)有關(guān)。而本研究中兩者呈負(fù)相關(guān)，與既往文獻(xiàn)報道不一致，我們猜測這可能與樣本量少及認(rèn)知評估方法不同有關(guān)。

綜上所述，OSA可使患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂加重，這種睡眠腦電活動變化與認(rèn)知損害相關(guān)，腦電活動可能是認(rèn)知損害早期的神經(jīng)生理學(xué)變化之一。本研究的局限性：評估的認(rèn)知領(lǐng)域有限，僅包括MoCA、MES 中涵蓋認(rèn)知領(lǐng)域指標(biāo)；樣本量較小；未將失眠伴OSA 組根據(jù)AHI 分成不同嚴(yán)重程度進(jìn)行分析；腦電分析方法與部分研究不同，可能造成結(jié)果差異。未來我們將擴(kuò)大樣本量并嘗試結(jié)合其他腦電分析方法，進(jìn)一步深入探索。