依達拉奉右莰醇聯合阿托伐他汀治療對老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者血液流變學和血脂水平的影響

秦晉輝，程相杰，朱星陽，王曉麗，宋元貞，胡義平，張青，趙茜

腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，是由于腦血管阻塞引起的局部腦組織缺血和缺氧，導致神經功能損害和神經元死亡［1-3］。相關調查研究顯示［4-5］，全球每年約有1200 萬新發腦梗死患者，其致殘率達30%～50%，是導致嚴重殘疾和死亡的主要原因之一。相關研究證實［6］，血脂異常導致頸動脈狹窄是腦梗死的重要發病機制。因此，尋找有效的治療方法以改善老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者的預后具有重要的臨床意義。依達拉奉右莰醇是一種具有抗氧化和抗炎作用的藥物，被廣泛應用于急性腦梗死的治療［7］。阿托伐他汀是一種常用的調血脂藥物，能有效地調節血脂水平并減少動脈粥樣硬化的風險［8］。目前，依達拉奉右莰醇聯合阿托伐他汀對老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者血脂和相關血清標志物的影響的研究報道較少?；诖耍狙芯繉Ρ攘艘肋_拉奉右莰醇聯合阿托伐他汀治療老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者血液流變學、血脂指標及血清脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoproteinassociated phospholipase A2，LP-PLA2）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）等差異，以期為臨床應用提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年3 月～2023 年4 月某院收治的急性腦梗死伴頸動脈狹窄老年患者80 例作為研究對象。采用住院號奇偶數法分為對照組（39 例）和觀察組（41 例）。對照組在常規對癥治療基礎上給予阿托伐他汀治療，觀察組于對照組基礎上給予依達拉奉右莰醇治療。對照組：男性22 例，女性17 例；年齡61～82 歲，平均年齡（68.52±3.47）歲；合并癥：高血壓24 例，糖尿病23 例；梗死范圍4～7cm3，平均梗死范圍（5.28±1.16）cm3；頸動脈狹窄程度：輕度狹窄16 例，中度狹窄14 例，重度狹窄9 例（頸動脈狹窄分級：①輕度狹窄：管腔狹窄50%以下，管徑變小，形成局部斑塊，峰值收縮期血流速度＜125cm/s。② 中度狹窄：管腔狹窄為50%～69%，峰值收縮期血流速度為125～230cm/s，狹窄處血流加速。③重度狹窄：管腔狹窄為70%～99%，峰值收縮期血流速度＞230cm/s 或者僅少量血流通過，狹窄處血流進一步加快。④完全閉塞：沒有血流通過，血流信號消失）。觀察組：男性18 例，女性23 例；年齡63～80 歲，平均年齡（68.45±3.52）歲；合并癥：高血壓26 例，糖尿病24 例；梗死范圍3～7cm3，平均梗死范圍（5.33±1.14）cm3；頸動脈狹窄程度：輕度狹窄18 例，中度狹窄13 例，重度狹窄10 例。兩組患者性別、年齡、梗死范圍及頸動脈狹窄程度等一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經該院倫理委員會批準。本研究患者知情并簽署知情同意書。

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標準［9］，經計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 確診為急性腦梗死；頭部計算機斷層掃描血管造影（head computed tomography angiography，head CTA）、數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等確診為頸動脈狹窄者。②年齡＜85 歲者。③近期內未服用過調血脂藥物者。④無精神疾病，依從性良好者。

排除標準：①血液疾病、肝腎功能不全者。②對本研究藥物過敏者。③伴有惡性腫瘤者。④伴有顱內其他腦血管疾病者。

1.2 治療方法

所有患者均予以營養支持、抑制腦炎性反應、抗感染、吸氧和糾正水電解質紊亂等基礎治療措施，以及抗凝治療、抗血小板聚集治療。對照組：口服給予阿托伐他汀鈣片［輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407，規格10mg（按C33H35FN2O5計）］40mg，每晚給藥1 次，治療2 周。觀察組：在對照組的基礎上，靜脈滴注依達拉奉右莰醇注射用濃溶液（先聲藥業有限公司，國藥準字H20200007，規格5ml：依達拉奉10mg 與右莰醇2.5mg）治療，將依達拉奉右莰醇15ml 與氯化鈉注射液（安徽天洋藥業有限公司，國藥準字H34021078，規格250ml∶2.25g）100ml 混合后，在30min 內輸注完畢，bid，治療2 周。

1.3 觀察指標

所有受試者分別于治療前后，空腹狀態下抽取外周肘靜脈血。

（1）血液流變學水平。采用LBY-N7500B 全自動血液流變儀（上海寰熙醫療器械有限公司）檢測紅細胞比容（hematocrit，HCT）；采用凝固法檢測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）和纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）水平，試劑盒購自上海羅氏公司。

（2）血脂水平及血清Hcy、IMA 水平。采用7600-20 全自動生化分析儀（日立公司）檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、Hcy、IMA 水平。

（3）血清LP-PLA2 水平。采用酶聯免疫吸附試驗法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELASA）檢測LP-PLA2 水平。所有試劑盒均購自上海羅氏公司。

（4）美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分［10］、日常生活活動（activities of daily living，ADL）評分［11］。①NIHSS 評分：評價患者神經功能，包括語言、感覺、肢體運動等11 項，每項0～4 分不等，總分42 分，分值越高表示神經功能受損約嚴重。②ADL 評分：評價患者日常生活能力，包括如廁、穿衣、進食、功能型移動、洗漱等。評估者會觀察和評估個體的日常生活活動能力，以確定其在各個ADL 項目上的得分。一般情況下，每項ADL 評分的范圍為0～8 分，即完全依賴到完全獨立，分值越高表示日常生活能力越高。

（5）不良反應發生情況。記錄患者惡心嘔吐、皮疹、頭暈、關節痛等不良反應總發生率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后兩組患者血液流變學水平比較

治療前，兩組患者血液流變學水平對比無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者FIB 和HCT降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；APTT 上升，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患者血液流變學水平比較 ±s

表1 治療前后兩組患者血液流變學水平比較 ±s

FIB：纖維蛋白原；HCT：紅細胞壓積；APTT：活化部分凝血活酶時間。與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與對照組比較，b：P﹤0.05。下同

FIB（g/L）HCT（%）APTT（s）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組394.96±0.69 3.32±0.23a 47.12±5.16 38.05±2.26a 22.74±1.20 29.59±1.92a觀察組414.90±0.71 3.18±0.14ab 46.58±5.20 35.45±2.14ab 22.48±1.23 31.05±2.03ab t 值-0.383 -3.307-0.466 -5.285 -0.956 3.301 P 值0.703 0.001 0.643 0.000 0.342 0.001組別病例數（例）

2.2 治療前后兩組患者血脂水平比較

治療前，兩組患者血脂水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者TC、LDL-C 和TG降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；HDL-C升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較 ±s，mmol/L

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較 ±s，mmol/L

TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

TCTGLDL-CHDL-C治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=39）組別6.07±1.20 4.48±0.92a 3.72±0.81 2.23±0.54a 3.65±0.82 2.54±0.68a 1.18±0.29 1.46±0.34a觀察組（n=41）6.13±1.15 3.86±0.85ab 3.66±0.78 1.92±0.44ab 3.70±0.86 2.03±0.51ab 1.16±0.32 1.80±0.33ab t 值0.228 -3.133 -0.338 -2.821 0.266 -3.807 -0.292 4.539 P 值0.820 0.002 0.737 0.006 0.791 0.000 0.771 0.000

2.3 治療前后兩組患者血清LP-PLA2、Hcy和IMA 水平比較

治療前，兩組患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平比較 ±s

表3 治療前后兩組患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平比較 ±s

LP-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2；Hcy：同型半胱氨酸；IMA：缺血修飾白蛋白

LP-PLA2（ng/ml）Hcy（μmol/L）IMA（μg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組39190.12±21.86 157.64±21.65a 38.62±4.21 25.06±1.68a 78.79±12.56 49.56±12.79a觀察組41188.84±22.63 138.59±20.47ab 38.45±4.15 23.87±1.58ab 79.66±12.65 43.17±12.55ab t 值-0.257 -3.212 -0.182 -3.265 0.309 -2.255 P 值0.798 0.002 0.856 0.002 0.758 0.027組別 病例數（例）

2.4 治療前后兩組患者NIHSS 和ADL 評分比較

治療前，兩組患者NIHSS 和ADL 評分比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者NIHSS 評分均下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組患者ADL評分均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者NIHSS 和ADL 評分比較 ±s，分

表4 治療前后兩組患者NIHSS 和ADL 評分比較 ±s，分

NIHSS 評分：美國國立衛生研究院腦卒中量表評分；ADL 評分：日常生活活動評分

NIHSS 評分ADL 評分治療前治療后治療前治療后對照組3915.75±2.599.03±1.33a26.26±5.1453.87±10.07a觀察組4116.08±2.468.21±1.14ab25.69±5.1959.36±10.63ab t 值0.449-2.966 -0.493 2.369 P 值0.655 0.004 0.623 0.020組別病例數（例）

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者惡心嘔吐、皮疹、頭暈、關節痛等不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較 n（%）

3 討論

急性腦梗死是臨床常見的危急重癥，其起病急、進展快，可使腦部血管突發性阻塞引起血液供應不足，導致腦組織受損或死亡，嚴重者甚至會危及生命安全［12-13］。頸動脈粥樣硬化是導致急性腦梗死的重要原因之一，而脂質紊亂是導致動脈粥樣硬化的關鍵因素。脂質紊亂使得LDL-C 在血液中的含量升高，過多的LDL-C 可以滲入血管壁，并在動脈內皮層下沉積，形成脂質斑塊。脂質斑塊的形成會引發炎癥反應，使炎癥細胞（如單核細胞和巨噬細胞）聚集在斑塊區域，并釋放炎性介質，從而破壞斑塊的穩定性，導致斑塊破裂。血小板在斑塊破裂部位聚集并形成血栓，阻塞動脈血管，導致腦部供血不足，最終導致腦細胞缺血損傷和死亡，形成腦梗死區域［14-15］。因此，控制血脂水平對治療急性腦梗死及改善患者預后具有重要意義。本研究通過對比依達拉奉右莰醇聯合阿托伐他汀治療老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者血液流變學、血脂水平及血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 的差異，探討其對相關生物標志物的影響，以期為臨床治療提供新的證據和參考。

血栓形成本質是血液凝固過程，當脂質斑塊破裂、血管受損時，凝血因子會相互作用，形成凝血酶。凝血酶會將FIB 轉化為纖維蛋白，形成血栓的主要結構。纖維蛋白的聚集和交聯促使血栓形成，導致血管阻塞。HCT 是衡量紅細胞在血液中所占比例的指標，當血管受損時，紅細胞會在血管內部形成聚集，與血小板和血栓形成相關的蛋白質相互作用，增加血栓的黏附性和強度。而APTT 是用于評估凝血系統的指標。本研究結果顯示，治療后觀察組FIB 和HCT 低于對照組，APTT 高于對照組。說明與單用阿托伐他汀相比，兩藥聯用能改善老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄患者的血液流變學。這與劉前等［16］的研究相符。依達拉奉右莰醇是包含依達拉奉和右莰醇2 種活性成分的復方制劑。依達拉奉是一種抗氧化劑，其可以通過清除體內多余自由基從而減輕腦水腫和組織損傷；右莰醇可以抑制腦缺血再灌注導致的炎癥因子過度表達，進而減少細胞凋亡、壞死。急性腦梗死發生后，機體炎癥反應激活，炎性介質釋放增加，會導致內皮細胞損傷，從而激活凝血系統及血小板聚集，進一步加重腦損傷。依達拉奉右莰醇可以抑制機體炎癥因子表達，從而減少凝血及血小板聚集，緩解缺血性顱腦損傷。

阿托伐他汀可以抑制體內的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A，HMG-CoA）還原酶的活性，減少膽固醇的合成。而肝臟內膽固醇的降低，會促使肝細胞上的LDL 受體表達增加，增加肝臟對LDL-C的清除，從而降低血液中的LDL-C 水平及TG 水平。此外阿托伐他汀還可以升高HDL 水平。本研究中，治療后觀察組TC、LDL-C 和TG 水平低于對照組，HDL-C 水平高于對照組，提示與單用阿托伐他汀相比，兩藥聯用能改善患者血脂水平。李衛征等［17］的研究也表明，依達拉奉右莰醇聯合阿托伐他汀可以改善老年急性腦梗死伴顱內動脈狹窄患者的血脂異常，但作用機制目前尚不明確，推測其可能與依達拉奉右莰醇多靶點作用相關。

依達拉奉右莰醇是一種多靶點腦細胞保護劑。其可以擴張腦血管，改善腦血流灌注，減少腦缺血區的體積，增加梗死邊緣區的灌注［18］。此外，其可以抑制炎癥反應，減少炎性細胞浸潤和炎癥因子釋放，來減輕腦梗死引起的炎癥損傷［19-20］，從而進一步減少腦缺血引起的神經元損傷，減輕腦梗死的嚴重程度。本研究中，治療后觀察組NIHSS 評分低于對照組，ADL 評分高于對照組。提示依達拉奉右莰醇聯合阿托伐他汀治療可以減輕神經功能缺損程度，促進患者日常生活能力恢復。不良反應方面，本研究結果顯示兩組患者惡心嘔吐、皮疹、頭暈、關節痛等不良反應總發生率比較無統計學差異。提示依達拉奉右莰醇聯合阿托伐他汀不會增加患者不良反應發生率，具有良好的安全性。本研究也存在一些局限和不足，如為單中心研究、樣本量過少，未來將在后續研究中進行補充。

綜上所述，與單用阿托伐他汀相比，依達拉奉右莰醇聯合阿托伐他汀治療老年急性腦梗死伴頸動脈狹窄，能更好地改善患者血液流變學、血脂指標，降低患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平，且安全性較高。