不同劑量利伐沙班在心房顫動導管消融術圍手術期抗凝治療中的應用觀察

劉冰凌，孫敬敏

心房顫動是臨床常見的心血管疾病，主要表現為心率快而不規律，患者通常會出現眩暈、心悸、氣短、胸部不適等癥狀。若不及時治療會出現腦栓塞、心力衰竭等并發癥，從而危及患者的生命安全［1］。相關流行病學調查顯示［2］，我國心房顫動的發病率約為0.77%，且隨著年齡的增加而不斷增加，這不僅對患者的生命安全造成了極大的威脅，也給患者家庭及社會造成了經濟負擔，因此如何有效防治其發生與發展已成為醫學領域研究的重點課題之一。目前，臨床上治療心房顫動主要有藥物治療與非藥物治療。藥物治療并不能根治心房顫動，只能控制患者病情，但治療效果不太理想。非藥物治療可達到根治的效果，故其為目前臨床治療心房顫動的首選方法［3］。導管消融術是近年來新興的一種非藥物治療方式，治療效果理想，且隨著該術的不斷發展及完善，其治療心房顫動的成功率逐漸升高，在提高患者心功能、改善患者臨床癥狀及生活質量、促進患者生存方面發揮了重要作用［4］。導管消融術的成功率較高，但作為有創治療手段，其所引發的圍手術期出血和栓塞等并發癥并不能完全避免。相關數據顯示［5］，行導管消融術治療的患者血栓栓塞的發生率為0.5%，由其引發的并發癥發生率為0.5%，腦卒中的發生率為0.5%，這在一定程度上嚴重影響了患者的預后，故如何避免發生并發癥是其面臨的一大難題。近年來，相關研究發現［6］，有效的抗凝治療不僅可以提高導管消融術的治療效果，還可最大限度地避免出血和栓塞風險，因此選擇合理、有效的抗凝方案至關重要。目前，對于行導管消融術的患者，常用的抗凝藥物為華法林，但其需要反復檢測凝血指標，安全范圍較小，且易與食物、藥物等發生相互作用。不同于華法林，利伐沙班作為新型口服抗凝藥物，其具有顯著的抗凝作用。大量研究已證實［7-8］，利伐沙班在防治血栓性疾病方面具有安全、有效等優勢，故其越來越受到臨床的關注及重視。但目前關于利伐沙班圍手術期的用藥策略尚無統一意見。基于此，本研究就不同劑量利伐沙班在心房顫動行導管消融術患者圍手術期抗凝治療中的臨床療效進行了研究與探討，以期為臨床治療心房顫動提供參考。現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019 年9 月～2022 年12 月期間于某院就診的300 例心房顫動并行導管消融術的患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為利伐沙班低劑量組（LR 組）、中劑量組（MR 組）和高劑量組（HR組），每組100 例。LR 組：男性56 例，女性44 例；年齡46～74 歲，平均年齡（60.12±13.89）歲；病程51～119 個月，平均病程（85.12±33.89）個月；MR組：男性55 例，女性45 例；年齡45～75 歲，平均年齡（60.07±14.65）歲；病程55～123 個月，平均病程（88.47±33.95）個月；HR 組：男性54 例，女性46 例；年齡47～75 歲，平均年齡（60.91±13.96）歲；病程52～120 個月，平均病程（86.58±33.92）個月。三組患者一般資料比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=100，±s，n（%）

表1 兩組患者一般資料比較 n=100，±s，n（%）

房顫類型男性女性持續性陣發性LR 組56（56.00） 44（44.00） 60.12±13.89 85.12±33.8935.12±13.0724（24.00） 76（76.00）MR 組55（55.00） 45（45.00） 60.07±14.65 88.47±33.9538.47±13.4123（23.00） 77（77.00）HR 組54（54.00） 46（46.00） 60.91±13.96 86.58±33.9237.34±13.6725（25.00） 75（75.00）χ2/F 值0.0810.0250.6981.7890.110 P 值0.9600.9800.4860.0750.947性別組別年齡（歲）病程（月）房顫持續時間（月）

納入標準：①經心臟彩色多普勒超聲檢查確診為心房顫動且行導管消融術者。②臨床資料完整者。③年齡18～80 歲者。④無治療禁忌癥者。

排除標準：①嚴重心、肝、腎、消化功能不全者。②合并惡性腫瘤者。③導管消融術后未轉復為竇性心律者。④合并精神性疾病或表達能力欠缺者。⑤合并心臟瓣膜病史或左心房血栓者。⑥哺乳期、妊娠期婦女。

1.2 治療方法

三組患者均行導管消融術治療。患者入院后，首先皮下注射低分子量肝素鈣注射液（河北常山生化藥業股份有限公司，國藥準字H20063910，規格0.4ml∶4100AXaIU）5～10 天，注射劑量為0.5mg/kg，qd，術前8～12h 停用。當國際標準化比值（intemational normalized ration，INR）＜1.5 時行導管消融術治療，術前1～2 天行經食道心臟超聲檢查排除心房及心耳內血栓。消融參數：消融預設溫度為43℃，冷鹽水流速17～30ml/min，功率35～50W，10s 內室速/室早消失為有效消融。鞏固消融60～90s 后觀察3min，如果上述部位均消融無效，且冠狀靜脈竇內激動標測滿意，則在冠狀靜脈竇內試消融，消融預設溫度為43℃，功率10～25W，冷鹽水流速30ml/min。術后，LR 組口服利伐沙班片（Bayer AG，國藥準字HJ20181081，規格10mg）10mg，qd；MR 組口服利伐沙班片20mg，qd；HR 組口服利伐沙班片15mg，bid，三組均連續治療6 個月。

1.3 觀察指標

（1）INR 比較：分別于治療前后采集患者靜脈血3ml，采用Coatron 5000 全自動凝血分析儀（北京美德美康生物技術有限公司）檢測患者INR 水平。

（2）出血情況比較：觀察并記錄三組患者治療后的出血情況。①輕度出血：出血量＜750ml。②中度出血：出血量750～1500ml。③重度出血：出血量＞1500ml。

（3）出血事件發生情況：觀察并記錄三組患者鼻出血、牙齦出血及結膜出血等出血事件的發生情況。

（4）血栓栓塞事件發生情況：觀察并記錄三組患者死亡、腦栓塞、肺栓塞、體循環栓塞等血栓栓塞事件的發生情況。

（5）不良反應發生情況：觀察并記錄三組患者治療期間頭暈、短暫性缺血、缺血性腸病、缺血性腦病等不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

應用GraphPad Prism 8.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后三組患者INR 比較

治療前，三組患者INR 比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，三組患者INR 均升高（P＜0.05），且HR 組高于LR 組和MR 組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后三組患者INR 比較 n=100，±s

表2 治療前后三組患者INR 比較 n=100，±s

與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與LR 組比較，b：P﹤0.05；與MR 組比較，c：P﹤0.05

組別INR治療前治療后LR 組1.51±0.151.82±0.22a MR 組1.48±0.132.14±0.28ab HR 組1.50±0.142.49±0.33abc F 值1.5118.986 P 值0.132＜0.001

2.2 三組患者出血情況結果比較

HR 組患者總出血率低于LR 組和MR 組（P＜0.05）（表3）。

表3 三組患者出血情況比較 n=100，n（%）

2.3 三組患者出血事件發生情況比較

HR 組患者出血事件總發生率低于LR 組和MR 組（P＜0.05）（表4）。

表4 三組患者出血事件發生情況比較 n=100，n（%）

2.4 三組患者血栓栓塞事件發生情況比較

HR 組患者血栓栓塞事件總發生率低于LR 組和MR 組（P＜0.05）（表5）。

表5 三組患者血栓栓塞事件發生情況比較 n=100，n（%）

2.5 三組患者不良反應發生情況比較

HR 組患者不良反應總發生率低于LR 組和MR 組，無統計學差異（P＞0.05）（表6）。

表6 三組患者不良反應發生情況比較 n=100，n（%）

3 討論

心房顫動是一種臨床常見的心律失常，已成為影響患者生命安全的公共健康問題［9］。心房顫動不僅嚴重影響了患者的生活質量，其所引發的腦卒中及血栓栓塞等并發癥更是導致患者殘疾、死亡的主要原因，因此對其開展及時有效的治療尤為重要［10］。目前，臨床對于心房顫動患者主要給予導管消融術治療，其具有良好的治愈率，但術后患者可能會出現出血或血栓栓塞事件，故抗凝治療成為導管消融術的重要環節。對于心房顫動行導管消融術的患者，目前國內外心房顫動診治指南均主張術后一定時間內或者長期進行抗凝治療［11］。

2012 年美國心律學會/歐洲心律學會/歐洲心律失常學會關于經導管消融術治療心房顫動的專家共識推薦［12］，所有患者在導管消融術后需要常規使用華法林至少2 個月。華法林是一種雙香豆素類抗凝劑，具有良好的抗凝作用，但其在使用過程中需要監測INR，使其控制在2.0～3.0，這就導致患者的依從性較差，從而影響了導管消融術的治療效果［13］。因此，探尋一種新型、有效且患者依從性良好的抗凝藥物是目前臨床關注的焦點之一，這對患者的疾病治療以及術后康復效果均具有重要意義［14］。利伐沙班是一種新型抗凝藥物，具有高選擇性，可通過特異性抑制凝血因子Xa 阻斷內源性及外源性凝血途徑，并抑制凝血酶的產生、形成和凝血級聯反應，進而發揮抗凝作用。此外，使用利伐沙班過程中不需要抗凝血酶Ⅱ/Ⅲ等輔助治療，故無需監測凝血指標，也不需要頻繁調整用藥劑量，臨床應用較為方便，且患者用藥依從性也較好［15］。利伐沙班起效較快、吸收良好、生物利用度較高，與食物、藥物幾乎不發生相互作用，且安全性較高，近年來已逐漸應用于臨床［16］。而在心房顫動行導管消融術患者圍手術期抗凝治療中，選擇利伐沙班合適的劑量對于保證患者的安全和臨床療效至關重要。基于此，本研究就不同劑量利伐沙班在心房顫動行導管消融術患者圍手術期抗凝治療中的臨床療效進行觀察探討。利伐沙班安全使用范圍為10～30mg/d，且呈劑量依賴性。因此，本研究以利伐沙班劑量10～30mg/d 進行研究探討，結果顯示，治療后三組患者INR 均升高（P＜0.05），且HR組高于LR組和MR組（P＜0.05）；HR 組患者總出血率、出血事件總發生率、血栓栓塞事件總發生率均低于LR 組和HR 組（P＜0.05）；HR 組患者不良反應總發生率低于LR 組和MR 組，但三組比較無統計學差異（P＞0.05）。本研究結果提示利伐沙班具有良好的有效性及安全性，且藥效呈劑量依賴性，利伐沙班30mg/d 劑量組的抗凝效果較10mg/d 和20mg/d 劑量組更佳，在臨床抗凝治療中具有一定優勢。此外，相關研究顯示［17］，對于心房顫動行導管消融術患者，術后接受利伐沙班抗凝治療可顯著改善患者出血及血栓栓塞情況，并降低不良反應發生率；另一研究顯示［18］，利伐沙班具有顯著的抗凝有效性及安全性，心房顫動行導管消融術患者圍手術期服用利伐沙班，可有效降低患者出血及并發癥的發生風險，可作為圍手術期華法林抗凝治療的替代選擇，這與本研究結果相符。

心房顫動行導管消融術的患者在圍手術期發生血栓栓塞的風險較高，推測原因為：①消融設備會與血液發生異物接觸。②在導管消融術的過程中會有血栓性成分釋放，如血小板聚集或纖維蛋白形成。③消融熱量會在一定程度上導致左心房內皮損傷及炎癥反應。④心房顫動轉換為竇性心律后血流動力學出現改變。這些原因都會激活內源性及外源性凝血系統，從而導致凝血及抗凝失衡，引發血栓［19］。相關研究表明［20］，在圍手術期對行導管消融術的心房顫動患者進行抗凝治療可降低血栓栓塞等并發癥的發生風險，且不會增加出血風險。利伐沙班主要通過選擇性抑制凝血因子Xa 來發揮抗凝效果，這一機制使得利伐沙班較華法林使用更加方便和可控，且具有更穩定的抗凝效果［21］。本研究結果提示高劑量利伐沙班較中劑量和低劑量可更有效地發揮抗凝作用，推測利伐沙班呈劑量依賴性的原因為：①利伐沙班與凝血因子Xa 結合后，可長時間抑制其活性，而利伐沙班30mg/d 劑量的抑制作用更強，從而產生更強的抗凝效果。②根據藥動學研究，利伐沙班的吸收、分布和消除過程呈劑量依賴性，30mg/d劑量的利伐沙班可提供更高的藥物濃度，使得抗凝效果更明顯。③應用30mg/d 劑量的利伐沙班，可降低血栓形成的風險，特別是在圍手術期。但需要注意的是，劑量選擇應考慮患者的個體特征、手術類型和風險評估結果。過高的劑量可能會增加患者出血風險，而過低的劑量可能無法達到預期的抗凝效果。因此，在實際應用中，還需綜合考慮多種因素來確定利伐沙班的最佳使用劑量。

綜上所述，利伐沙班對心房顫動行導管消融術圍手術期的患者具有顯著的抗凝效果，且呈劑量依賴性，可有效減少患者出血情況及不良反應的發生情況。然而，本研究仍存在一定局限性，如納入的樣本量較少且為單中心研究，今后將開展多中心、大樣本的研究以進一步為臨床治療心房顫動提供更多、更有利的依據。