1 例注射用奧美拉唑鈉致過敏性休克病例的治療分析

田亮玉，馬紅超，趙高亮，李文茜

奧美拉唑?yàn)槲副诩?xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，可作用于胃黏膜上皮細(xì)胞，特異性抑制胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP 酶活性，從而有效抑制胃酸分泌。由于H+/K+-ATP 酶是胃壁細(xì)胞泌酸的最后一個過程，故本品抑酸能力強(qiáng)大。奧美拉唑不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿及食物刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，還能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌；此外對于由二丁基環(huán)腺苷酸刺激引起的胃酸分泌也具有強(qiáng)而持久的抑制作用［1-2］。

隨著注射用奧美拉唑鈉在臨床上的廣泛應(yīng)用［3-6］，其藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）相關(guān)報道也日益增多［7］，癥狀大多較輕微，停藥后即可自行消失，不影響患者的治療效果。但其也具有罕見的不良反應(yīng)，如過敏性休克、可逆性精神錯亂、激動、攻擊性行為、抑郁、幻覺、血管性水腫、發(fā)熱、支氣管痙攣、間質(zhì)性腎炎、出汗增多、外周水腫、視力模糊、味覺失常和低鈉血癥等，癥狀較重，甚至可危及患者的生命安全。目前，奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）引起的過敏反應(yīng)和過敏性休克已有報道［8-11］，分析引起過敏反應(yīng)的原因與個體因素、給藥途徑不適宜、超適應(yīng)癥用藥、溶媒用量不適宜、給藥劑量過大及聯(lián)合用藥不合理等有關(guān)。基于此，本研究通過介紹1 例注射用奧美拉唑鈉致藥物過敏性休克的病例，闡述其藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，分析其過敏原因，以期為注射用奧美拉唑鈉的臨床安全使用及發(fā)生藥物過敏性休克時的處理措施提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男性，25 歲，身高175cm，體重63kg，主訴因“藥物過敏致休克1h 余”于2023 年2 月22 日13 點(diǎn)3 分收住入某院。患者因發(fā)熱、打嗝至當(dāng)?shù)卦\所就診，入院前1h 靜脈滴注注射用奧美拉唑鈉約5min 后，突發(fā)惡心嘔吐、出汗、全身麻木、心慌、視物模糊20min，隨即意識喪失。診所先后2 次肌內(nèi)注射鹽酸腎上腺素注射液，靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液，同時撥打120 至該院就診。因患者病情不穩(wěn)定，急診行實(shí)驗(yàn)室檢查后，以“過敏反應(yīng)、發(fā)熱”為診斷，由急診收入綜合內(nèi)科。入科癥見：神志清、精神差、頭暈、咽痛、心慌、惡心嘔吐、軀干及四肢布滿紅疹、肢體顫抖、周身乏力；平素納眠可，二便調(diào)。既往史：患者平素體健，無冠心病、高血壓等疾病史，無傳染病史；無食物、藥物過敏史；個人史、婚育史、家族史無特殊。

體格檢查：體溫38.2℃、呼吸22 次/min、脈搏106 次/min、血壓135/85mmHg；神志清、表情痛苦、被動體位、查體合作；全身皮膚黏膜無黃染，軀干及四肢布滿紅疹；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，無外耳道分泌物；口唇干燥，扁桃體Ⅱ度腫大，表面潰瘍點(diǎn)5～6 個，咽部充血，扁桃體水腫；頸部無抵抗，甲狀腺正常；呼吸頻率偏快，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心前區(qū)無隆起，無異常搏動，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音；腹部叩診呈鼓音，腹部移動性濁音陰性；腸鳴音3次/min，無氣過水聲；雙腎區(qū)無叩擊痛。

輔助檢查：①入科心電圖示：竇性心動過速、電軸不穩(wěn)、異常心律心電圖。②急診查電解質(zhì)：鉀3.32mmol/L 偏低。③紅細(xì)胞沉降率測定：正常。④凝血5 項(xiàng)：D-二聚體測定0.94mg/L 偏高。⑤血常規(guī)：淋巴細(xì)胞百分比（53.51%）偏高；中性粒細(xì)胞百分比（38.90%）偏低；嗜酸性粒細(xì)胞百分比（0.2%）偏低；紅細(xì)胞（5.84×1012/L）偏高；血紅蛋白（168g/L）偏高；紅細(xì)胞壓積（50.0%）偏高；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（4.72×109/L）偏高；單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（0.64×109）偏高；血小板分布寬度（10.4%）偏低。⑥免疫常規(guī)：C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）定量測定（11.40mg/L）偏高。⑦肺炎2 項(xiàng)：肺炎支原體IgM 和肺炎衣原體IgM 正常。⑧流感病毒抗原檢測：甲型流感病毒抗原檢測陽性。⑨肝功檢測：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（40.4U/L）偏高；血清總蛋白（58.5g/L）偏低。⑩腎功檢測：尿酸（460μmol/L）偏高；胱抑素C（1.35mg/L）偏高。

入院診斷：①中醫(yī)診斷：藥毒類病、藥毒內(nèi)陷證。②西醫(yī)診斷：過敏反應(yīng)、發(fā)熱、低鉀血癥及流行性感冒。

2 診療過程

入院第1 天：脈搏106 次/min，血壓135/85mmHg，內(nèi)科Ⅰ級護(hù)理，心電監(jiān)護(hù)、測體溫、脈搏、呼吸、血壓、血氧飽和度、間斷低流量吸氧2L/min，完善相關(guān)檢查過敏原綜合組特異性IgE 抗體（明確過敏原、規(guī)避后期過敏風(fēng)險）。給予患者治療如下：蒲地藍(lán)消炎口服液［濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20030095，規(guī)格：每支裝10ml（相當(dāng)于飲片10.01g）］、中藥湯劑［方含金銀花15g、連翹12g、淡豆豉12g、炒牛蒡子12g、淡竹葉12g、蘆根20g、黃芩片12g、石膏30g（先煎）、山豆根10g、玄參10g、醋北柴胡12g、荊芥12g（后下）、薄荷6g（后下）、葛根15g、地膚子10g、甘草10g，取3 劑，每日1劑，水煎400ml，早晚各200ml 溫服］、地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021969，規(guī)格1ml∶5mg）、葡萄糖注射液（河南科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022251，規(guī)格：500ml∶25g；河南科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023820，規(guī)格：100ml∶5g）、維生素C 注射液［上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053054，規(guī)格：5ml∶1g］、乳酸鈉林格注射液（山東威高藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044239，規(guī)格500ml）靜脈滴注以抑制變態(tài)反應(yīng)、降低毛細(xì)血管通透性、維持水電解質(zhì)平衡；口服氨咖黃敏膠囊（四川依科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H51023456，規(guī)格：復(fù)方）、氯雷他定片（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040393，規(guī)格10mg）退熱、抗過敏治療。

入院第2 天：體溫36.3℃、脈搏80 次/min、呼吸17 次/min、血壓118/69mmHg；神志清、頭暈、咽痛；左側(cè)扁桃體紅腫、潰瘍縮小，右側(cè)扁桃體紅腫減輕；心慌、惡心欲吐基本緩解，軀干及四肢紅疹減退，周身乏力。檢查分析：心電圖、血常規(guī)、凝血5 項(xiàng)異常，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及心肌酶5 項(xiàng)，考慮是過敏反應(yīng)導(dǎo)致的應(yīng)激性反應(yīng)。電解質(zhì)檢查結(jié)果提示患者血鉀低。CRP 定量測定偏高，為炎癥表現(xiàn)。流感病毒抗原檢測結(jié)果提示患者甲型流感病毒感染。患者自備磷酸奧司他韋膠囊口服，給予患者麻仁丸（武漢太福制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z42021844）以潤腸通便，停用地塞米松磷酸鈉注射液和氨咖黃敏膠囊。

入院第3 天：體溫36.6 ℃、脈搏81 次/min、呼吸18 次/min、血壓112/64mmHg；咽痛、左右側(cè)扁桃體紅腫緩解，表面潰瘍點(diǎn)基本愈合；無心慌及惡心嘔吐，軀干、四肢紅疹減退，周身乏力緩解。血常規(guī)復(fù)查：淋巴細(xì)胞百分比（54.71%）偏高，中性粒細(xì)胞百分比（38.10%）偏低，血小板分布寬度（9.5%）偏低；生化常規(guī)復(fù)查：電解質(zhì)；臨檢常規(guī)：凝血5 項(xiàng)；免疫常規(guī)：CRP 定量測定，均正常。患者病情呈好轉(zhuǎn)趨勢，要求出院，于2023 年2 月24日出院。

3 用藥分析

患者因發(fā)熱、打嗝至診所就診，醫(yī)生給予注射用奧美拉唑鈉40mg 溶于100ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注以緩解打嗝癥狀，輸注約5min 患者突發(fā)惡心嘔吐、出汗、全身麻木、心慌、視物模糊等癥狀，隨即意識喪失。按照《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2020 年版）［12］，不同的PPIs 制劑治療各種酸相關(guān)性胃腸道疾病的適應(yīng)癥有所差異（表1）。診所醫(yī)生在患者無明確相關(guān)診斷的情況下，給予注射用奧美拉唑鈉屬于超適應(yīng)癥用藥，導(dǎo)致患者出現(xiàn)罕見過敏性休克不良反應(yīng)，經(jīng)停藥及抗休克治療后患者生命體征平穩(wěn)，癥狀好轉(zhuǎn)。

表1 不同質(zhì)子泵抑制劑注射劑的適應(yīng)癥［12］

分析注射用奧美拉唑鈉導(dǎo)致藥物過敏性休克的原因可能為：①PPIs 致過敏性休克的機(jī)制可能與IgE 介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)有關(guān)［11］。Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制為IgE 類特異性抗體可與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE 的Fc 段受體結(jié)合，使上述細(xì)胞處于活化狀態(tài)，分泌多種生物活性介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂。與Ⅰ型超敏反應(yīng)有關(guān)的疾病包括：變異性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、過敏性哮喘（外源性）、蕁麻疹、食物引起的胃腸道反應(yīng)、全身性過敏反應(yīng)和過敏性休克。患者檢查過敏原綜合組特異性IgE 抗體顯示陰性，提示該患者過敏性休克的機(jī)制與PPIs 致過敏性休克的機(jī)制無關(guān)。②可能與個人體質(zhì)有關(guān)［13-18］。患者入院前甲型流感病毒感染數(shù)天（入院前居家自檢），入院時伴隨發(fā)熱癥狀，患者機(jī)體可能處于病毒感染后的應(yīng)激狀態(tài)，因此發(fā)生不良反應(yīng)考慮與患者的體質(zhì)有關(guān)。

4 討論

近年來，為保證用藥安全有效，鑒于已上市的注射用奧美拉唑鈉存在較多的配伍禁忌及嚴(yán)重不良反應(yīng)，國家藥品監(jiān)督管理局已修訂注射用奧美拉唑鈉藥品說明書，同時發(fā)布了《關(guān)于修改注射用奧美拉唑鈉說明書的通知》［19］。奧美拉唑口服吸收良好，而注射用奧美拉唑鈉在穩(wěn)定性和配伍等方面存在風(fēng)險，如本研究中患者輸注該藥品前未使用其他藥物，且曾口服過奧美拉唑腸溶膠囊，未出現(xiàn)不適反應(yīng)，現(xiàn)使用注射用奧美拉唑鈉出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示醫(yī)生應(yīng)關(guān)注和重視其安全問題，遵守給藥原則：能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈注射，慎用靜脈滴注，應(yīng)在可能的情況下盡量使用口服制劑。

本研究中患者出現(xiàn)藥物過敏性休克的主要原因?yàn)槌m應(yīng)癥用藥。而相關(guān)研究表明［20-21］，PPIs 的不合理使用可能會引起藥品不良反應(yīng)和耐藥性的發(fā)生。臨床藥師通過審查PPIs 處方發(fā)現(xiàn)［22-25］，PPIs不合理使用的原因有藥物劑量過大、使用頻率過高、無適應(yīng)癥及治療時間過長。臨床醫(yī)生是否合理使用PPIs 主要取決于：①臨床醫(yī)生能否準(zhǔn)確判斷患者的適應(yīng)癥及治療效果；②臨床醫(yī)生是否嚴(yán)格按照藥品說明書及用藥指導(dǎo)原則使用。臨床藥師是否做到PPIs 合理使用的監(jiān)測主要取決于：①臨床藥師執(zhí)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時，能否判斷臨床醫(yī)生為患者制定的給藥方案合適。②是否向患者做好藥品安全使用的宣教工作。③能否及時監(jiān)測ADR 的發(fā)生。由于國內(nèi)外臨床診療指南、專家共識和指導(dǎo)原則多從治療角度闡述PPIs 的應(yīng)用，目前涉及PPIs 合理使用、優(yōu)化建議及藥學(xué)規(guī)范的內(nèi)容仍較少［26］。

針對上述研究結(jié)果，本文對奧美拉唑臨床安全合理使用提出如下建議：①強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)約束力，嚴(yán)格要求臨床醫(yī)生按照使用標(biāo)準(zhǔn)及藥品說明書優(yōu)化PPIs的合理使用。②嚴(yán)格遵守5 個正確用藥原則，即正確時間、正確劑量、正確藥物、正確給藥途徑、正確患者。③完善病歷書寫，詳細(xì)了解患者過敏史、用藥史、疾病史等相關(guān)信息，同時應(yīng)對發(fā)生用藥過敏患者的病歷做好詳細(xì)記錄，并給予重點(diǎn)提示。④加強(qiáng)臨床藥學(xué)服務(wù)，要求臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)生積極參與PPIs藥物治療方案設(shè)計(jì)，開展患者用藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)、用藥咨詢、用藥教育及不良反應(yīng)監(jiān)測工作。⑤做好宣傳回訪工作，臨床醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)做好出院后的回訪工作，以保障患者的后續(xù)用藥安全。⑥對于流感期發(fā)熱患者的安全用藥，一是嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，按藥品說明書服用；二是注意在自行服用藥物時不要重復(fù)用藥，避免多種藥物聯(lián)合使用，以免引起藥物過量所出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；三是在服藥之后，若出現(xiàn)不適，應(yīng)及時就醫(yī)，就診時要帶好藥盒以及記清楚服用的藥量，并向醫(yī)生詳細(xì)說明。