以癇性發作為首發癥狀的副腫瘤性邊緣性腦炎診療探討并文獻復習

張利紅

天津市人民醫院，天津 300121

副腫瘤性邊緣性腦炎（paraneoplastic limbic encephalitis，PLE）指除中樞神經系統外惡性腫瘤導致邊緣系統損害，臨床表現為心境改變、記憶力減退、精神行為異常、癲癇發作以及認知障礙的罕見疾病［1-4］。神經系統副腫瘤綜合征發病率低，約占腫瘤患者總數的0.01%，而PLE 更是其中少見的一種，好發于小細胞肺癌［5-6］。其中，超過60%的患者出現神經精神癥狀早于腫瘤的發現，且病程及嚴重程度與腫瘤大小、生長速度無關，臨床缺乏特異性診斷，極易造成誤診［2-3，7-8］。基于此，本研究對成功治療以癇性發作為首發癥狀的PLE 案例進行闡述，并結合文獻綜合分析，以期減少臨床誤診，開闊診療思路，現將結果報告如下。

1 資料

趙某，男，54歲，廚師，有吸煙酗酒史。2015-07-24工作中無明顯誘因突發意識障礙，短時記憶喪失，伴有肢體抽動，入外院急診。行頭顱CT 示顱窩片狀腦脊液密度影，考慮大枕大池或蛛網膜囊腫，腦多普勒超聲（TCD）顯示，雙側大腦中動脈、雙側大腦前動脈、雙側頸內動脈終末段血流速增快，腦電圖未見癲癇波，診斷為癥狀性癲癇、酒精中毒性精神障礙，予以銀杏葉、胞磷膽堿等藥物治療，出院。2015-08-08 患者突發意識障礙，大聲喊叫、雙眼上吊、牙關緊閉、口吐白沫、四肢抽搐、抖動伴小便失禁，持續約3～5 min后自行緩解，再入院急診，予以安定、魯米那、水合氯醛、德巴金等藥物治療不見好轉，轉入神經內科，完善神經系統相關檢查，見表1。對癥予以抗癲癇、抗感染治療，不見好轉。2015-08-31轉入肺部科室，病情進展迅速，期間癲癇間斷發作7 余次，意識障礙明顯，間斷躁狂，兩肺散在痰鳴音。查血氣顯示：PCO246 mmHg，PO246 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。血氧飽和度為87%，告知病危，同時予以吸痰、激素抗炎、平喘化痰等對癥治療，不見好轉，病情加重。2015-09-03 轉入ICU 進行呼吸支持及對癥治療，病情好轉，但意識仍模糊，間斷躁動。拔除氣管插管，2015-09-10 轉入肺部科室。2015-08-24 胸部CT 發現不規則結節，分葉狀，大小1.7 cm×1.2 cm，見圖1，因患者間斷性癲癇大發作，且體質較弱，無法行支氣管鏡下取活檢，繼續予以鎮靜、抗炎、營養治療。患者癲癇癥狀反復發作，抗癲癇治療效果欠佳，結合影像檢查，不排除肺癌所致的副腫瘤綜合征。復查血常規，無明顯骨髓抑制，2015-09-25 行依托泊苷100 mg（d1-5）+順鉑30 mg（d1-3）方案化療3 個周期。病情平穩后，2015-11-11支氣管鏡下未見腫物，脫落細胞檢查未見典型異型核異質細胞，液基細胞學檢驗顯示隆突下區經支氣管鏡針吸活檢術（TBNA）噴片可見核異質細胞。化療期間，患者病情好轉，癲癇發作減少，出院。2016-02-24患者再次因癲癇發作，并伴有呼吸困難，于樣本醫院就診，無治療禁忌，繼續予以原化療方案2 個周期，病情好轉，未見明顯不適，復查胸部CT，大者直徑1.2 cm，療效評價完全緩解（SD），見圖1。目前，考慮患者癲癇癥狀控制較好，治療策略為繼續予以當前化療，并評估手術的可能性，條件允許時，再取活檢。

圖1 不同時間段的患者胸部CT檢查

表1 患者的生化、影像及病理檢查

2 討論

首次癇性發作臨床表現為短暫性意識喪失，甚至強直陣攣性發作［9］，80%由于細菌性感染引起，8%因腦膜炎引起，如急性腦膜炎、腦炎、HIV相關疾病等［10］，酒精中毒和酒精戒斷癥狀導致的刺激性發作亦常見［11］。此外，發病者中約4%因腫瘤（包括腦轉移瘤）導致，且早期患者更易出現［12］。相關研究［9］報道，約10%的患者在80 歲前癇性發作次數至少1 次以上，半數多為熱性驚厥發作，若首發者無神經損害、磁共振成像（MRI）和腦電圖檢查結果正常，則5 年內再發的風險為35%，通常不需要治療。以癇性發作為首發癥狀，并過渡為癲癇大發作型PLE 十分罕見，且與成人首次癇性發作治療策略不同，故須慎重鑒別。此外，PLE 致癲癇發作發病機制尚未完全清楚，可能由于神經腫瘤抗原與中樞神經系統抗原相似，觸發機體免疫應答，導致攻擊腫瘤抗原的抗體作用于與其相同表達的神經元中，使得中樞神經系統產生毒副反應，從而出現神經精神癥狀［6，13-14］。PLE 致癇性首次發作，如不及時抗腫瘤治療，易發展為癲癇型，并引發一系列急性癥狀，重則致死，故臨床診治須加以重視，排除其他疾病，明確治療策略，以免延誤治療。

本例患者以癇性發作為首發癥狀，臨床表現以神經癥狀突出，結合既往有酗酒史，外院考慮為成人首次癇性發作，僅對癥予以抗癲癇治療，療效欠佳，病情進展。回顧分析患者病史發現，腦脊液中腫瘤細胞陰性，結合頭顱MRI、頭顱CT結果，可排除腦腫瘤及腦膜轉移瘤；患者未出現高熱、頭痛、嘔吐，腦膜刺激征（-），且腦脊液細菌培養（-），可排除顱內感染。治療期間，血鈉水平正常，不符合副腫瘤綜合征，導致激素分泌異常綜合征引起的低鈉血癥性腦病［15-16］。此外，患者具備以下5種特征：（1）近期記憶減退、癲癇發作或精神異常等邊緣系統受累癥狀。（2）出現上述癥狀，距發現用胎蛋白（AFP）升高及左肺結節近1 個月。（3）腦脊液呈炎性改變，淋巴細胞、蛋白增加。（4）根據影像、腦脊液細菌和病毒分析及生化檢查，可排除腫瘤轉移、病毒感染［17-20］、代謝障礙［16］等原因引起的邊緣葉腦病。（5）人抗神經元核抗體1 型/抗Hu抗體（ANNA-1/Hu）表達陽性，以上表現符合歐洲［21］及邊緣性腦炎（Limbic encephalitis，LE）診斷標準，故該患者可診斷為PLE。根據PLE 介導方式不同，可分為由抗胞質抗原抗體所誘發的PLE Ⅰ型和由腫瘤相關抗胞膜抗原抗體異常導致的PLE Ⅱ型［22］。PLE Ⅱ型由抗神經元表面抗原抗體本身致病，對免疫治療效果較好，常與胸腺瘤、畸胎瘤以及霍奇金淋巴瘤相關［23］。此類患者可以考慮二線單用或聯用利妥昔單抗、環磷酰胺治療［24-25］。如果患者腦脊液中鞘內合成的抗體滴度維持在高水平，治療效果欠佳，則長期的二線治療可能更有效［26-27］。細胞內抗原抗體所致的PLE Ⅰ型多與小細胞肺癌、睪丸癌相關。由于腦組織T細胞浸潤十分明顯，故免疫治療效果差［28-29］。該類患者應盡早通過手術、放化療等方式對原發灶進行治療，同時，運用丙種球蛋白沖擊、營養神經及對癥治療，可減緩病情的加重［3，30］。對于伴有神經系統后遺癥的患者，不推薦使用免疫抑制劑［31］。雖然，兩種類型PLE 治療策略略有不同，但對于抗腫瘤治療應優先考慮。本例患者抗Hu（+）、Anti-NMDAR 抗體（-），可歸屬于PLE Ⅰ型［32］。研究［33-34］表明，50%以上副腫瘤綜合征發生于小細胞肺癌，且抗Hu 抗體對其有超過80%的特異性及敏感性。故本例患者治療策略以小細胞肺癌化療為主，以對癥抗癲癇、營養神經為輔。經過5 個周期的化療，患者癲癇發作減少，縱隔內腫大淋巴結縮小，肺部病灶穩定，療效評價SD。

隨著肺癌發病率逐年上升，臨床對腫瘤浸潤與轉移導致的病變比較重視，而對腫瘤引起的非轉移性腦病不夠重視，易造成誤診。特別是以神經系統表現為首發癥狀的PLE，此類癥狀常早于腫瘤的確診，如何及早診斷、制定治療策略，精準治療，讓患者及時獲益值得探討。對此，本研究提出快速評估方法，為臨床診斷提供參考，見表2。對于評分大于6 分的高危者，建議完善神經元抗體檢測。雖然該檢驗能有效區分PLE 分型，有利于提示隱匿性腫瘤部位，制定精準治療策略［32］，但該技術受尚未廣泛應用及患者經濟條件等因素制約，建議有條件者完善該項檢測。若無條件者，可通過兩者不同表現進行區分。PLE Ⅱ型患者只表現LE 的癥狀，而PLE Ⅰ型還會表現出感覺神經元炎、腦脊髓炎、腦炎及上位腦干受損等體征［29］。確診后，無論何種類型PLE，都應盡早治療。本研究中患者為小細胞肺癌導致的PLE Ⅰ型，治療應盡早采用小細胞肺癌化療方案進行抗腫瘤，同時給予抗癲癇、營養神經治療。當然，本研究也存在不足，如化療方案與抗癲癇藥物的選擇、給藥時間以及不同類型PLE 治療后生存獲益比較等，有待進一步研究。

表2 PLE診斷簡易評分 分

綜上所述，PLE 患者預后不佳，應盡早診斷，明確腫瘤位置，積極采取抗腫瘤治療，能夠有效改善患者神經系統癥狀，并延長其生存期［35］。臨床對于就診時以精神異常、記憶障礙、癲癇發作為首發癥狀的患者，需要考慮PLE 的可能，對于高度懷疑者，在完善相關檢查的同時，盡早采取抗腫瘤治療，對改善患者預后具有重要意義。