166例門診癲癇患兒抗癲癇藥超說明書使用情況及影響因素分析Δ

劉 娟，李 星，牛朋娜，于 敬

(中國人民解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100000)

癲癇為常見的神經系統疾病，以患者大腦神經元反復異常放電為生理特征，可發生于各年齡段[1-3]。作為一種高發病性、高致殘性神經系統慢性病，癲癇嚴重影響了患者的生活[4]。作為一種神經系統疾病，癲癇的致死率是其他神經系統疾病的2倍[5]。對于罹患癲癇的兒童患者，癲癇不僅影響其身體與心理發育，也給無數家庭帶來了生活和經濟的壓力[6]。目前，約30%的難治性癲癇患者需要采用外科手術進行治療[7]。對于一般性的癲癇患者而言，當前的抗癲癇藥可抑制癲癇發作，并且對60%～70%的個體有效，給無數家庭帶來了希望[8]。抗癲癇藥在癲癇患兒中應用廣泛[9]。然而，在兒科用藥過程中，超說明書用藥現象普遍存在[10-12]。由于藥品超說明書使用所導致的不良反應對于兒童來說具有巨大的風險，研究結果顯示，抗癲癇藥超說明書使用在兒科不僅時有發生且比例很高[13]。為了尋求更安全、有效的治療方法，為中國人民解放軍總醫院(以下簡稱“我院”)兒童患者抗癲癇藥的使用做出指導，本研究收集了我院193例癲癇兒童患者的病歷資料，對患兒抗癲癇藥使用情況特別是超說明書使用情況進行統計，并通過分析來找出影響我院超說明書用藥的原因，以期為我院抗癲癇藥的安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019年1月至2020年11月我院兒科門診193例癲癇患兒的病歷資料，采集病歷中的患兒性別、年齡、發作類型和抗癲癇藥使用情況(包括劑量、給藥頻次及給藥途徑等)信息。病例納入標準：(1)：年齡<18歲的兒童患者；(2)患兒于我院進行診療且確診為癲癇[14]。

1.2 方法

根據抗癲癇藥的藥品說明書，統計患兒抗癲癇藥超說明使用情況。主要從年齡、劑量、給藥頻次、發作類型、單藥/添加以及禁忌證等方面與藥品說明書進行比對，判斷各項數據是否符合藥品說明書中的標準，記錄同一用藥記錄的各個與藥品說明書不相符的數據。

1.2.1 年齡：根據年齡，將患兒分為<1、1～<3、3～<6和6～<18歲4個年齡段，判斷是否存在超年齡給藥。

1.2.2 劑量：根據藥品說明書中相應年齡或體重應用的日劑量(g或粒)來判斷是否存在超劑量給藥。

1.2.3 給藥頻次：根據藥品1日給藥次數來判斷是否存在超頻次給藥。

1.2.4 發作類型：癲癇一般發作類型包括大發作、小發作、精神運動性發作以及局限性發作，判斷是否存在超發作類型給藥。

1.2.5 單藥/添加：超單藥/添加給藥指在某些藥物建議單一給藥的前提下添加了一些輔助藥物進行治療。

1.2.6 禁忌證：超禁忌證給藥使用該藥品的患者存在藥品說明書中所提示的禁忌證。

統計時，單種藥品會存在多種超說明書給藥，對不同種類超說明書給藥情況單獨計次，故存在單種藥品多次超說明書使用的情況。

1.3 統計學方法

通過GraphPad軟件對可能影響癲癇患兒超說明書使用抗癲癇藥的因素進行t檢驗或one-way-ANOVA檢驗，以此推斷我院抗癲癇藥超說明書使用的影響因素。當P<0.05時，認為差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 抗癲癇藥超說明書使用的基本情況

共收集193例癲癇患兒(男性110例，女性83例)，其中有166例患兒(男性94例，女性72例)接受抗癲癇藥治療，共使用抗癲癇藥249例次(男性140例次，女性109例次)；136例患兒(男性76例，女性60例)存在超說明書使用抗癲癇藥的情況(195例次)；各年齡段癲癇患兒中，<1歲患兒抗癲癇藥使用例次數以及超說明書給藥例次數均最多，且隨著年齡的增加，抗癲癇藥的使用以及超說明書給藥情況逐漸減少，見表1—2。抗癲癇藥平均用藥品種數為1.5種，使用1、2、3和4種抗癲癇藥的患兒分別為114例(114例次)、30例(60例次)、13例(39例次)和9例(36例次)。

表1 抗癲癇藥超說明書使用的基本情況(性別分布)Tab 1 Basic situation of off-label use of antiepileptic drugs(gender distribution)

表2 抗癲癇藥超說明書使用的基本情況(年齡分布)Tab 2 Basic situation of off-label use of antiepileptic drugs(age distribution)

2.2 各年齡段患兒使用抗癲癇藥的情況及超說明書用藥類型

本研究中，抗癲癇藥物使用例次數為249例次，其中超說明書用藥195例次(占78.3%)。超年齡給藥85例次(占34.1%)，超劑量給藥10例次(占4.0%)，超頻次給藥10例次(占4.0%)，超發作類型給藥41例次(占16.5%)，超單藥/添加給藥49例次(占19.7%)，見表3。由表3可見，<1、1～<3和3～<6歲患兒最顯著的超說明書用藥類型為超年齡給藥，而6～<18歲為超發作類型、超單藥/添加給藥；各年齡段均無超給藥途徑和超禁忌證給藥的情況。

表3 各年齡段患兒使用抗癲癇藥的情況及超說明書用藥類型 Tab 3 Use of antiepileptic drugs in children of different ages and types of off-label drug use

2.3 抗癲癇藥各品種超說明書使用情況

166例使用抗癲癇藥的患兒中，使用1、2、3和4種的抗癲癇藥的病例數分別為114、30、13和9例，分別占68.7%、

18.1%、7.8%和5.4%，絕大部分患兒為單獨用藥，極少數患兒四聯用藥。抗癲癇藥各品種中，超年齡給藥占比較高的藥品為托吡酯片(78.4%，40/51)和左乙拉西坦片(58.8%，30/51)；超劑量給藥占比最高的為左乙拉西坦片(9.8%，5/51)；超頻次給藥占比最高的藥品為氯硝西泮片(13.6%，3/22)；超發作類型給藥占比最高的藥品為左乙拉西坦片(51.0%，26/51)；超單藥/添加給藥占比最高的藥品為左乙拉西坦片(62.7%，32/51)，見表4。

表4 抗癲癇藥各品種超說明書使用情況Tab 4 Off-label use of antiepileptic drugs

2.4 抗癲癇藥超說明書使用的影響因素

丙戊酸鈉為抗癲癇的基礎藥物。GraphPad分析結果顯示，年齡和是否為基礎藥物對兒童抗癲癇藥超說明書使用有影響，且隨著年齡的增大，超說明書給藥發生率降低；基礎藥物很少發生超說明書給藥，而非基礎藥物超說明書給藥現象嚴重，見表5。

表5 抗癲癇藥超說明書使用的影響因素Tab 5 Influencing factors of off-label use of antiepileptic drugs

3 討論

3.1 兒科癲癇治療現狀

癲癇作為一種主要的神經系統疾病，影響著全球約6.5億人(從新生兒到老年人)的生活[8]。癲癇帶給人們的負擔，不僅局限于神經功能損害等身體方面的影響，還常導致心理和精神方面的壓力[15-16]。在全球范圍內，癲癇患者的死亡率是普通神經系統疾病患者的2～3倍[5]，且中低等收入國家癲癇的發病率更高[17]。癲癇為一種神經元興奮性疾病，其主要特征為腦神經的突發性異常放電[18]。不及時治療，會導致癲癇患者死亡。據報道，1990—2015年，我國的終生癲癇患病率在25年間增長了259%[19]。兒童期是癲癇發病的高峰期[20]。提示對癲癇患兒進行有效的治療至關重要。目前，癲癇的治療手段包括藥物治療、手術治療和神經調控治療[8]。經過正規的抗癲癇藥物治療，約70%的患者的癲癇發作是可以得到控制的，其中50%～60%的患者經2～5年的治療可以痊愈，患者可以和正常人一樣地工作和生活[8]。因此，探究癲癇患兒抗癲癇藥的使用情況顯得極為重要。

3.2 兒科抗癲癇藥超劑量使用的現狀與原因

研究結果顯示，兒科超說明書用藥的情況普遍存在，兒科抗癲癇藥超說明書使用的發生率為39.8%[9]～52%[21]。調查結果顯示，抗癲癇基礎藥物丙戊酸鈉在癲癇治療中使用普遍[22]。對我院193例門診癲癇患兒的病歷分析結果顯示，166例使用抗癲癇藥的患兒中，有136例存在超說明書用藥情況(占81.9%)。本研究對兒童抗癲癇藥超說明書使用的調查最近可追溯至2018年，近年來由于新型抗癲癇藥療效顯著，其使用率大大提高。本調查結果顯示，抗癲癇藥總使用例次數為249例次，其中超說明書用藥195例次(占78.3%)。雖然上述數據遠高于一般水平，但與我院門診新型抗癲癇藥使用率高息息相關。我院兒科門診使用的抗癲癇藥中，新型抗癲癇藥的使用例次數占抗癲癇藥總使用例次數的78.3%，而傳統抗癲癇藥丙戊酸鈉由于藥動學及致畸性原因，其臨床使用減少(丙戊酸鈉口服溶液使用例次數僅占抗癲癇藥總使用例次數的21.7%)；且丙戊酸鈉超說明書使用例次數(5例次)僅占抗癲癇藥總使用例次數的2.0%，因此，本次統計發現的兒童抗癲癇藥超說明書使用率高與新型抗癲癇藥的出現密切相關。

在我院門診癲癇患兒抗癲癇藥使用過程中，超年齡給藥現象明顯，其中<1歲患兒超年齡給藥情況最為顯著。究其原因，可能是由于倫理學的限制而無法在該年齡段人群中進行藥物臨床試驗，導致該年齡段人群缺少相應適應證的抗癲癇藥。

本研究結果顯示，在我院就診的193例門診癲癇患兒中，男性、女性患兒病例數分別為110、83例，分別占57.0%、43.0%，男性患兒多于女性患兒。<1、1～<3、3～<6和6～<18歲患兒分別為80、51、33和29例，分別占41.5%、26.4%、17.1%和15.0%，提示兒童癲癇的發病率隨著年齡的增長逐漸降低。193例癲癇患兒中，166例使用了抗癲癇藥，其中136例存在超說明書用藥的情況，超說明書用藥率為81.9%。聯合用藥方面，絕大部分患兒采取單獨用藥治療(114例，占68.7%)，極少數患兒使用4種藥物聯合治療(9例，占5.4%)，單獨用藥原則可極大地提高用藥安全性。

從各年齡段患兒使用抗癲癇藥的情況以及超說明書用藥情況可知，<1歲兒童的癲癇高發病率對應著抗癲癇藥高使用率。并且值得注意的是，在超年齡給藥和超單藥/添加給藥中，<1歲患兒占比均最高，這可能是由于倫理學的影響使得藥物臨床試驗無法在該年齡段開展，導致藥品說明書缺少對該年齡段的適應證標準。未來隨著藥品在臨床上的使用，該問題可能會被逐漸解決。

對不同年齡段患兒超說明書用藥類型分析結果可知，在超說明書用藥各類型中，超年齡給藥主要發生于<1、1～<3歲年齡段；各年齡段超劑量給藥情況相近；超頻次給藥主要發生于<1歲年齡段；超發作類型和超單藥/添加給藥主要發生于<1和1～<3歲；各年齡段均無超給藥途徑和超禁忌證給藥的情況。

對抗癲癇藥各品種超說明書使用分析結果可知，丙戊酸鈉口服溶液的使用例次數最高，但其超劑量給藥發生率很低。究其原因，可能是由于丙戊酸鈉作為傳統抗癲癇藥，在臨床上的使用具有一定的權威性；但由于其致畸性及其藥動學的不穩定等原因，應嚴格控制其使用，更應避免超說明書使用。托吡酯、左乙拉西坦和奧卡西平等新型抗癲癇藥的使用例次數高，超說明書使用情況也很突出。這主要是由于雖然新型抗癲癇藥療效較好，但是上市時間短，其藥品說明書更新較慢。特別是托吡酯和左乙拉西坦，其使用過程中存在各種超說明書使用情況，如上述2種藥物超年齡給藥所占比例均>50%，超發作類型和超單藥/添加給藥所占比例也均>25%，尤其是左乙拉西坦超單藥/添加所占比例>60%。

對抗癲癇藥超說明書使用的影響因素分析結果可知，影響兒童抗癲癇藥超說明書使用的原因主要是年齡和是否為基礎用藥。年齡越小的患者，超說明書使用的情況越突出。基礎用藥由于臨床使用時間長，其藥品說明書更新了數代；而新型抗癲癇藥由于上市時間短，其藥品說明書更新不及時導致藥品說明書很不全面。

3.3 對未來的期望

兒童抗癲癇藥超說明書使用情況在臨床上很突出，主要是由于倫理學和新型抗癲癇藥的上市時間很短，且藥物開展臨床研究往往不以兒童為試驗對象，導致藥品說明書很多信息不全面，兒童用藥往往無法完全參照藥品說明書，進而導致了兒童超說明書用藥的發生。且新型抗癲癇藥的研究進展、使用過程中的反應和療效無法與傳統藥物相比較，使得新型抗癲癇藥很容易發生超說明書使用情況。隨著新型抗癲癇藥的使用，臨床應認真收集其有效性、安全性數據，進一步推進新型抗癲癇藥藥品說明書的完善，從而更好地指導兒童用藥，積極推進我國的醫藥衛生事業發展，為兒童健康和疾病治療提供堅實的臨床基礎。