HIFU 與重組干擾素治療對(duì)宮頸高危型HPV感染患者不良反應(yīng)及HPV 轉(zhuǎn)陰率的影響比較

徐桂琴，趙紅

南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 211100

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）具有較強(qiáng)的傳染性，主要存在皮膚以及女性生殖道內(nèi)，是多種疾病的誘發(fā)因素，人群的感染概率非常高。相關(guān)研究表明，對(duì)乳頭瘤病毒已經(jīng)分離出超過(guò)130 多種HPV，可細(xì)化為高危險(xiǎn)性和低危險(xiǎn)性，特別是HPV-16、HPV-18 等黏膜高危型HPV，其致癌的危險(xiǎn)性也更高[1]。目前對(duì)于高危型HPV 感染需要盡早進(jìn)行干預(yù)治療手段，有宮頸環(huán)形電切術(shù)、冷凍、激光、重組人干擾素α-2b 凝膠等治療方法，但是對(duì)于其理想的治療手段仍無(wú)明確定論。干擾素治療通過(guò)抑制病毒的復(fù)制，并對(duì)免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，成為關(guān)注的重點(diǎn)，特別是重組人干擾素α-2b 凝膠，使用方便。聚焦超聲屬于目前臨床無(wú)創(chuàng)治療當(dāng)中，較為新穎的手段，在宮頸病變的治療當(dāng)中，具有顯著優(yōu)勢(shì)，聚焦超聲在治療宮頸炎性疾病的患者中，其有效率非常高，且未有不良事件發(fā)生，在治療后部分患者HPV 有轉(zhuǎn)陰的作用[2]。本研究隨機(jī)選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院2018年1月—2022年6月收治的100 例宮頸高危型HPV 感染患者為研究對(duì)象，旨在研究分析高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound, HIFU）與干擾素治療對(duì)宮頸高危型HPV 感染患者不良反應(yīng)及HPV 轉(zhuǎn)陰率的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取本院收治的100 例宮頸高危型HPV感染患者為研究對(duì)象，按照數(shù)表法隨機(jī)分成對(duì)照組及研究組，每組50 例。對(duì)照組年齡24～51 歲，平均（35.11±3.29）歲；輕度宮頸炎性疾病20 例，中度宮頸炎性疾病26 例，重度宮頸炎性疾病4 例。研究組年齡24～51 歲，平均（35.46±3.12）歲；輕度宮頸炎性疾病18 例，中度宮頸炎性疾病28 例，重度宮頸炎性疾病4 例。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵循的程序符合2013年新修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》要求（202203072K01）。患者對(duì)于本研究的內(nèi)容知曉，并且簽署相關(guān)的文件，患者家屬也對(duì)本研究知情，同意患者參與。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：自愿接受定期隨訪，并配合本研究者；年齡為20～65 歲，已婚或有性生活史，月經(jīng)干凈3～7 d；HPV 檢測(cè)結(jié)果顯示，高危型呈現(xiàn)陽(yáng)性；生殖道其他疾病，比如腫瘤或者感染等；無(wú)子宮切除史及盆腔放射治療史；3 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)其他物理或藥物治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)期、孕期及哺乳期婦女；同時(shí)患有嚴(yán)重心、腦、肺及肝腎疾病者；因故不能完成治療或門診隨訪觀察，資料記錄不完整者；合并變態(tài)反應(yīng)特異性體質(zhì)，罹患原發(fā)性高血壓疾病或糖尿病者；宮頸病變術(shù)后3 個(gè)月隨訪中，細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL）者，或陰道鏡下組織病理學(xué)檢查結(jié)果為宮頸上皮不典型增生（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）Ⅱ級(jí)以上病變者；對(duì)相關(guān)治療手段、藥物有過(guò)敏史或禁忌征者；近期使用對(duì)研究結(jié)果有影響的藥物者。

1.3 方法

對(duì)照組采用重組人干擾素α-2b 陰道泡騰片（國(guó)藥準(zhǔn)字S20120019；規(guī)格：50 萬(wàn) IU×3 片）宮頸局部用藥，1 片/次，隔日1 次，9 次為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

研究組先應(yīng)用重組干擾素治療1 個(gè)月后，再應(yīng)用HIFU 治療，治療時(shí)間為患者月經(jīng)干凈后3～7 d，絕經(jīng)后婦女不受時(shí)間限制，術(shù)前常規(guī)消毒，置入陰道窺鏡，充分顯露宮頸，采用碘伏消毒，HIFU 治療功率調(diào)整在3.5～4.0 W，將超聲治療儀的治療頭直接接觸宮頸面，對(duì)宮頸進(jìn)行掃描，當(dāng)宮頸出現(xiàn)組織異常或者紅腫等情況時(shí)，宮頸外口出現(xiàn)輕度凹陷時(shí)，停止。

所有患者治療期間禁止夫妻生活，飲食清淡為主，調(diào)整良好作息。

患者例假期間，停藥，治療結(jié)束之后，定期復(fù)查，并且如果行性生活，要應(yīng)用避孕套。治療結(jié)束后，患者在結(jié)束后的3 個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，復(fù)查涵蓋宮頸薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test, TCT）檢查和HPV 復(fù)查。如果患者呈現(xiàn)陰性，那么需要繼續(xù)維持，如果患者呈現(xiàn)陽(yáng)性，那么在4 個(gè)月時(shí)再次復(fù)查。以上患者的治療時(shí)間均為3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組治療效果比較。經(jīng)治療后宮頸恢復(fù)正常，宮頸TCT 顯示HPV 病毒載量下降50%～100%，臨床指標(biāo)基本恢復(fù)正常，為顯效；治療后宮頸有改善，HPV 病毒載量下降20%～＜50%，陰道中等量分泌物，臨床各項(xiàng)指標(biāo)有改善，為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。

兩組患者HPV 轉(zhuǎn)陰率比較。在治療3 個(gè)月、6個(gè)月時(shí)分別檢測(cè)，檢測(cè)方法在宮頸管內(nèi)采用宮頸采樣刷取標(biāo)本，高危型HPV 表達(dá)全部陰性為轉(zhuǎn)陰。

兩組治療前后免疫功能指標(biāo)變化比較。包括CD3+、CD4+、CD8+。

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較。包括陰道瘙癢、水腫、灼熱等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，用（±s）表示，組間及組內(nèi)比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和率（%）表示，組間及組內(nèi)比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

研究組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 兩組患者HPV 轉(zhuǎn)陰率比較

研究組3 個(gè)月HPV 轉(zhuǎn)陰率、6 個(gè)月HPV 轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者HPV 轉(zhuǎn)陰率比較[n（%）]

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)變化比較

治療后，研究組CD3+、CD4+上升幅度比更大，CD8+下降幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)變化比較[(±s)，%]

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)變化比較[(±s)，%]

組別對(duì)照組（n=50）研究組（n=50）t組間治療后值P組間治療后值時(shí)間治療前治療后治療前治療后CD3+48.84±5.01 55.29±5.14 49.02±5.24 62.31±6.37 6.065＜0.05 CD4+28.43±4.25 35.66±4.39 28.22±4.91 42.39±6.53 6.048＜0.05 CD8+28.01±5.46 23.04±4.36 28.14±5.09 18.22±3.21 6.295＜0.05

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，對(duì)女性的身心健康造成嚴(yán)重危害，宮頸癌的發(fā)生與高危險(xiǎn)HPV感染有直接關(guān)系，因此一旦有高危型HPV 感染應(yīng)盡早干預(yù)，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。HPV 感染的患者通過(guò)陰道微環(huán)境以及自身免疫系統(tǒng)可以進(jìn)行消除，不會(huì)造成疾病發(fā)生，因此在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，陰道的微循環(huán)、機(jī)體的免疫力提高具有重要的意義。目前臨床對(duì)于HPV 感染尚缺乏有效的治療手段，而高危型的HPV 感染治療原則以治病治毒，就是指在高危型HPV 感染期間采用治療手段，盡量清除HPV，但是多種治療手段都會(huì)有不同程度的缺點(diǎn)，例如LEEP 刀不容易掌握切除的深度，容易出現(xiàn)過(guò)度治療，且同時(shí)術(shù)中的出血量大，術(shù)后創(chuàng)面結(jié)痂，以及術(shù)后感染等問(wèn)題都會(huì)對(duì)手術(shù)情況造成影響[3-5]。隨著聚焦超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，在治療宮頸病變方面也發(fā)揮積極的作用，可以有效緩解和清除患者臨床癥狀，可以有效恢復(fù)宮頸生理形態(tài)，同時(shí)達(dá)到無(wú)創(chuàng)，避免瘢痕發(fā)生[6-7]。

聚焦超聲的應(yīng)用可以通過(guò)無(wú)創(chuàng)局部治療方式，其超聲波的穿透性較強(qiáng)，且具有較好的沉積性，能夠?qū)Σ≡钸M(jìn)行定位，透過(guò)組織聚焦于特定深度的治療區(qū)達(dá)到對(duì)病灶組織破壞以及細(xì)胞膜的連續(xù)性，繼而達(dá)到臨床治療目的，并且對(duì)周圍器官以及組織無(wú)明顯影響[8-10]。聚焦超聲在治療中通過(guò)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞數(shù)目與功能的變化，可以增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞的免疫功能，并且對(duì)局部微循環(huán)有改善作用，提高組織的修復(fù)能力[11-13]。

重組人干擾素α-2b 凝膠屬于廣譜的抗病毒藥物，通過(guò)抑制DNA 的復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄達(dá)到抗病毒的作用，并且對(duì)機(jī)體可以產(chǎn)生內(nèi)源性的干擾素，進(jìn)一步提升機(jī)體的免疫力，達(dá)到抗病毒的作用[14-17]。重組人干擾素α-2b 凝膠，其具有抗病毒的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)高活性的誘生蛋白使宮頸糜爛的鱗狀上皮再生，有效地調(diào)節(jié)患者的激素水平，可以抑制宮頸分泌物，進(jìn)而達(dá)到改善炎癥的作用，但是隨著近幾年臨床藥物的濫用等，單一使用，效果不理想。

重組人干擾素α-2b 凝膠與聚焦超聲聯(lián)合使用，有效促進(jìn)HPV 清除，患者病理?yè)p傷修復(fù)，對(duì)于糜爛部位加強(qiáng)愈合，同時(shí)也可以全面有效地控制HPV的發(fā)展，縮短HPV 轉(zhuǎn)陰時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，研究組治療有效率（98.00%），顯著高于對(duì)照組（80.00%）（χ2=8.273，P＜0.05）。與相關(guān)學(xué)者研究結(jié)果一致，該文中指出，HIFU 組患者的總有效率為94.44%，顯著高于放化療組的75.00%（P＜0.05）[18]。此外，研究組CD3+、CD4+上升幅度更大，CD8+下降更大（P＜0.05）。研究組3 個(gè)月HPV 轉(zhuǎn)陰率、6 個(gè)月HPV 轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步分析，通過(guò)使用重組人干擾素α-2b，能夠使得宮頸內(nèi)的炎癥消退。再使用HIFU 加強(qiáng)治療，有效提高HPV 轉(zhuǎn)陰率，對(duì)糜爛創(chuàng)面進(jìn)行修復(fù)，使得局部的血液流動(dòng)更快，從而使得組織更新更快，將藥物進(jìn)行分散，使其在病灶區(qū)域更加活躍，從而使得病原菌的增殖受到抑制，更好地幫助患者進(jìn)行恢復(fù)和康復(fù)。

綜上所述，HIFU 與干擾素治療對(duì)宮頸高危型HPV 感染患者，效果顯著，HPV 轉(zhuǎn)陰率提高，免疫功能改善，不良反應(yīng)少，安全性高。