重癥肺炎相關生物標志物的研究進展

何夢，何正光

1.成都中醫藥大學醫學與生命科學學院，四川 成都 610075；2.遂寧市第三人民醫院呼吸與危重癥醫學科，四川 遂寧 629000

重癥肺炎（severe pneumonia, SP）多呈快速進展性發展，可引起嚴重肺組織損傷，常導致急性呼吸衰竭，部分患者可同時合并敗血癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征等并發癥。SP 是進入重癥監護病房的主要原因，病死率更高達25%～50%[1-2]。盡管臨床試驗方法、醫療技術和抗菌藥物不斷優化以提高其治療效果，但由于人口老齡化的趨勢仍在繼續，SP 發病率、病死率仍然居高不下，給社會和家庭帶來了巨大的醫療和經濟負擔。部分老年患者發病早期的癥狀較為隱匿，且癥狀和體征不典型，可能還存在認知障礙、胃腸道不適等多種并發癥。臨床上常用生物標志物及評分系統來判斷SP 患者的病情嚴重程度及預后情況。其中，生物標志物在重癥肺炎早期診斷、預后評估、治療等方面，具有明朗前景并發揮重要的預測作用。本文就與重癥肺炎診斷及預后相關的生物標志物進行綜述。

1 常用生物標志物

1.1 血清降鈣素原（procalcitonin, PCT）

PCT 是降鈣素的前體，是一種無激素活性糖蛋白，在機體正常情況下由神經內分泌細胞產生（主要是C 細胞），含量極少，當人體受到嚴重感染或創傷時，血液PCT 濃度會急劇增加。因為PCT 在鑒別細菌性感染方面有較高敏感性和特異性，目前臨床已廣泛將其作為一個診斷細菌感染的重要標志物。PCT 可以預測重癥肺炎患者病情嚴重程度及預后。當細菌感染時PCT 在細胞因子作用下不能分解成為降鈣素，因此感染越嚴重，PCT 水平就越高。Lei J 等[3]的研究表明，PCT 升高是重癥肺炎患者30 d 內死亡的獨立因素，并且具有良好的病死率預測價值。對于住院患者，連續PCT 測量比單次測量對預后的價值和治療成功的監控效果更好。在臨床工作中經常通過動態復查PCT 水平評估感染嚴重程度及抗感染治療效果。PCT 水平與病原體之間存在關系，對于判斷感染細菌種類也有幫助。有研究發現，細菌感染引起的發熱兒童的血清PCT 水平上升較病毒感染兒童明顯，并認為PCT 可能有助于區分細菌和病毒[4]。此外，有研究表明革蘭氏陰性菌感染患者的PCT 水平高于革蘭氏陽性菌感染患者[5]。然而，這些研究大多基于感染源不同的敗血癥，這可能會影響研究結果。

1.2 C 反應蛋白（C-reaction protein, CRP）

CRP 為肝細胞所合成的非特異性期急性反應蛋白之一，細菌感染后6～8 h 開始升高，24～48 h 達峰值，通常在感染得到控制后一周內恢復正常，并且在病毒感染期間不會增加。CRP 廣泛用于急性細菌感染患者的診斷和預后[6]。一項涉及7 個國家的研究表明，CRP 的增加與細菌性肺炎呈正相關，并與受病毒感染的肺炎呈負相關[7]。超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reative, hs-CRP）是使用更加敏感的方法檢測CRP，與常規CRP 相比，檢測低水平CRP 和微小變化，更加敏感[8]。此外，由于敏感性和特異性相對較差，僅應用一種生物標志物（可能2種或3 種）仍然不足以顯示感染的情況，因此，臨床上常將CRP 聯合PCT 等指標對病情進行綜合評估。

1.3 D-二聚體（D-dimer, D-D）

D-二聚體是體內高凝狀態和纖維蛋白溶解異常的指標，是人體凝血系統中的特定降解產物，其水平變化可以反映炎癥嚴重程度[9]，除了診斷和治療纖溶系統疾病相關疾病外、對于溶栓治療監測也有重要意義。炎癥會影響凝血功能障礙，可以通過釋放炎性細胞因子和抑制天然抗凝劑來刺激凝血系統和纖溶功能亢進。重癥肺炎發生發展過程中，缺氧、炎癥反應等因素會造成纖維蛋白溶解，凝血功能紊亂。有研究證實，與正常健康人群、一般肺炎患者相比，重癥肺炎患者血清D-D 水平明顯升高[10]，提示D-D 參與重癥肺炎病理生理改變及病情進展過程。D-D 具有預測感染性疾病預后的潛在價值，但是有待進一步研究證實。

1.4 細胞因子

不同病原菌誘導的免疫系統活化產生的細胞因子和炎性因子多可導致肺損傷，在重癥肺炎的發病機制中有著重要作用。炎癥反應中的細胞因子，如可溶性白細胞介素-2R（soluble interleukin-2R,sIL-2R）、白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6)、 白細胞介素-8（interleukin-8, IL-8）、白細胞介素-10（interleukin-10, IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等均參與重癥肺炎的致病過程。郭佳林等[11]研究顯示，重癥肺炎患者及其預后不良者外周血IL-6 顯著升高，說明其可以很好地鑒別重癥肺炎并判斷其不良預后。亦有研究發現，重癥肺炎發生全身反應綜合征或敗血癥，特別是膿毒血癥時，血液中IL-6 水平明顯升高，且升高的程度與病情嚴重程度及病死率有明顯相關性，因此，通過動態觀察血液中IL-6 水平可作為判斷病情嚴重程度、療效以及預后的有效指標[12]。

2 新型生物標志物

2.1 中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutrophillymphocyte ratio, NLR）

NLR 是中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值，是一種簡單、易得的外周血生物標志物，是評估全身炎癥反應的重要指標。近年來，關于外周血NLR 水平在感染診斷中的應用的研究越來越多。NLR 為許多癌癥、心血管疾病、膿毒血癥的患者提供有效的風險分層，NLR 水平升高與炎癥相關性疾病的炎癥嚴重程度相關。NLR 是新型炎癥標志物，對CAP 疾病狀態評價及短期死亡預測有重要價值。梁歡等[13]發現入院時NLR 增高對28 d 死亡風險具有良好的預測價值。此外，NLR 不僅可以早期評估SP 患者病情炎癥程度及預后，也可為感染病原菌提供線索，有助于指導抗生素的使用。NLR 可用于預測敗血癥血流感染，并幫助區分不同的致病菌，但臨床醫生并未廣泛接受它作為感染的確切標志物，目前相關研究仍需要大量臨床研究來證實。

2.2 可溶性髓系細胞表達觸發受體（solubie triggering receptor expressed on myelocytes, sTREM-1）

sTREM-1 為細胞膜受體，是由中性粒細胞、巨細胞和單核細胞上調表達的免疫球蛋白超家族的成員。研究提示sTREM-1 是感染性疾病（包括肺炎和敗血癥）存在的診斷標志物。當機體發生炎癥時，sTREM-1 可在中性粒細胞和單核巨噬細胞表面選擇性表達，其表達水平可以反映出機體的炎癥程度并能進行病情評估。一項前瞻性研究表明：sTREM-1 在幫助診斷CAP 方面具有良好的效能，并且對判斷CAP 嚴重程度以及預測臨床預后等方面也起著重要作用[14]。

2.3 成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor-21, FGF-21）

FGF-21 屬成纖維細胞因子家族，是一種最新發現的代謝中樞調節因子，在兩項獨立大型隨機對照試驗中，FGF-21 與疾病嚴重程度密切相關，并被確定成為不良結局的早期預測因素[15]。有研究發現，FGF-21 對SCAP 患者不良結局的預測效果高于常規炎癥標志物，即使經過多變量的調整，FGF-21的水平仍能獨立地預測不良的臨床效果[16]，國內的研究也得出類似結果。

2.4 血清可溶性CD14-ST（presepsin）

Presepsin 是在巨噬細胞表面發現的一種糖蛋白的碎片形式，在細菌脂多糖引發的炎癥級聯反應激活時釋放，在近期研究中，它往往被認為是診斷敗血癥或癌癥的突出標志物。presepsin 水平是急診室或重癥監護室敗血癥的有用標志物。李濤等[17]研究表明：血清presepsin 水平與老年重癥肺炎病情程度密切相關，可作為有效預測老年重癥肺炎的生物學標志物。

3 其他生物標志物

近年來，在基因組學、蛋白質組學和代謝組學的不斷發展中，新技術被用于檢測和研究生物標志物，以及涉及微生物組的疾病的診斷和治療已成為研究熱點領域。Lnc 長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一類非編碼序列，已被證實參與疾病的調控，而某些lncRNA 也被證實與肺炎有關。相關研究證實在重癥肺炎合并呼吸衰竭兒童的血清中lncRNA PVT1 的表達增加，證明了其對疾病診斷的臨床價值，同時高表達的PVT1 與患者預后不良相關[18]。此外，趨化因子IP-10（interferoninducible protein-10, IP-10）、干擾素IFN-λ3（Interferon-λ3, IFN-λ3）、CC 型趨化因子17（C-C class chemokines 17, CCLl7）等可能也是導致重度/危重病毒性肺炎進展的關鍵因子。

4 總結與展望

重癥肺炎的發生發展過程伴隨著多種生物標志物的改變，包括血清生物標志物、肺泡灌洗液生物標志物等，均為重癥肺炎的診斷提供了新思路。PCT、CRP、D-二聚體等傳統指標因其簡單易測、成本低等優點已廣泛用于臨床，新型生物標志物往往檢測費用昂貴，因而應用受到限制。目前沒有任何一個單一的指標具有很高的特異性和敏感度來診斷重癥肺炎和評估預后，研究表明，多個指標聯合評估的效率高于單一指標。同時，期待更多新型、高效、低成本的生物標志物應用于臨床，并能建立對重癥肺炎的預測模型。