免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎的中西醫(yī)診療現(xiàn)狀

曾傳富，楊吉利，程 祺，李 眾，王 歡，王 燕

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117；2.吉林省腫瘤醫(yī)院，長(zhǎng)春 130012）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過(guò)阻斷免疫反應(yīng)內(nèi)在的負(fù)性因子，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（Programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡配體-1（Programmed death ligand-1，PD-L1）來(lái)恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除，達(dá)到殺滅腫瘤、延長(zhǎng)患者生命的目的。近年來(lái)，ICIs 在腫瘤患者的臨床應(yīng)用中取得了顯著的療效，然而ICIs 引發(fā)的免疫激活，同樣作用于正常人體組織，導(dǎo)致各種類(lèi)型的免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)（Imune-related adverse events，irAEs）。由ICIs 治療引發(fā)的檢查點(diǎn)抑制劑肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是irAEs 的一種，其發(fā)生率低，但死亡率高，處理不當(dāng)可嚴(yán)重威脅患者的生命。因此，本文就CIP 的中西醫(yī)診療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為CIP 的治療提供參考。

1 CIP 的流行病學(xué)

近年來(lái)，部分國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)報(bào)道的CIP 的發(fā)生率在0～19%之間（表1）[1-5]，CIP 的發(fā)生率與ICIs 種類(lèi)、腫瘤類(lèi)型相關(guān)。Suresh K 等[6]在一項(xiàng)回顧性研究中共納入205 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，所有患者均接受PD-1 或PD-L1 抑制劑治療，所有級(jí)別CIP 的發(fā)病率為19%，其中最常見(jiàn)的CIP 級(jí)別為2 級(jí)和3 級(jí)，分別占所有級(jí)別CIP 的35.8%、43.5%（表2）。Wang 等[7]在最新的一項(xiàng)Meta 分析中納入了125 項(xiàng)研究的18 715 例患者，所有患者均使用單藥PD-1 或PD-L1 抑制劑治療，其中所有級(jí)別CIP 的發(fā)生率為2.79%，三級(jí)以上的CIP 發(fā)生率為0.67%。另一項(xiàng)針對(duì)23 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT） 研究的12 876 例患者的meta 分析提示，PD-1 抑制劑發(fā)生CIP 的概率明顯高于PD-L1 抑制劑，所有級(jí)別CIP 發(fā)生率為5.17%VS3.25%，其中3 級(jí)以上CIP 發(fā)生率為4.14%VS2.11%。CTLA-4 單藥似乎并不增加肺炎的發(fā)生，但是和PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合時(shí)則CIP 的發(fā)生增加[8]。De Velasco G 等[9]的一項(xiàng)納入18 353 例患者的Meta 分析提示，PD-1/PD-L1 抑制劑治療相關(guān)的總體死亡率為0.45%，而其中以CIP 引起的死亡最為常見(jiàn)，占比為28.0%。在單藥治療的致死性CIP 中，PD-1/PD-L1 抑制劑較CTLA-4 抑制劑更常見(jiàn)。然而，國(guó)外的一項(xiàng)真實(shí)世界的共納入315 例接受PD-1 抑制劑治療的患者的回顧性研究[10]提示，CIP 的發(fā)病率為9.5%，且大多數(shù)CIP 的患者病情嚴(yán)重，其中27%的CIP 患者在持續(xù)的CIP 治療中死亡。由此可知，真實(shí)世界CIP 的發(fā)病率及死亡率可能要遠(yuǎn)高于臨床試驗(yàn)報(bào)道的相關(guān)數(shù)據(jù)。嚴(yán)重的CIP 如果處理不當(dāng)，則可能危及患者生命，因此，早期診斷及干預(yù)致死性CIP 顯得尤為重要。

表1 國(guó)內(nèi)外Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告的免疫檢查點(diǎn)抑制劑肺毒性的發(fā)生率及死亡率

表2 不同級(jí)別CIP 占CIP 總數(shù)比例

2 CIP 的危險(xiǎn)因素

CIP 危險(xiǎn)因素目前尚不清楚。目前，研究認(rèn)為，亞洲人群、性別、高齡、吸煙史、基礎(chǔ)肺功能下降、肺手術(shù)史、肺部放療史等因素可能與CIP 的發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，7 例歸因于CIP 的ICIs 治療相關(guān)死亡病例中，6 例有吸煙史，3 例有肺部放療史[11]。另一項(xiàng)回顧性分析統(tǒng)計(jì)了2019年9月－2020 年9 月接受PD-1/PD-L1 治療的274 例惡性腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)有胸部放療史25 例，發(fā)生CIP 的17 例。CIP 組患者胸部放療史比例明顯高于未發(fā)生CIP 組（58.8% VS 5.8%）[12]。但是，還需更多有力的依據(jù)證明上述因素與CIP 的相關(guān)性。一般認(rèn)為，基礎(chǔ)肺疾病的存在以及基礎(chǔ)肺功能的下降，可能導(dǎo)致患者合并CIP 時(shí)耐受性更差，病情更重，預(yù)后更差。CIP危險(xiǎn)因素的識(shí)別可能為篩選出CIP 的高危人群提供依據(jù)，減少致命性CIP 的發(fā)生。

3 CIP 的臨床表現(xiàn)

3.1 CIP 臨床癥狀

CIP 的常見(jiàn)癥狀包括呼吸困難、活動(dòng)耐受性下降和咳嗽。部分患者也會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱和胸痛。對(duì)于發(fā)熱患者，有必要排除感染性肺炎的可能性。就病程而言，CIP 可表現(xiàn)為急性、亞急性、慢性和隱匿性[13]。

3.2 CIP 臨床體征

CIP 患者的體征缺乏特異性，常見(jiàn)的體征有呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro 啰音等[14]。部分患者體格檢查肺部無(wú)明顯異常。

4 CIP 的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)表現(xiàn)

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)（包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）可正常或升高。炎性指標(biāo)如C 反應(yīng)蛋白、血沉常可升高。其他血清學(xué)檢查通常無(wú)特異性。

4.2 CIP 的影像學(xué)檢查

CIP 的影像學(xué)檢 查首先推薦肺部CT，其常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)可包括雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、小葉間隔增厚、牽張性支氣管擴(kuò)張、小結(jié)節(jié)影、網(wǎng)狀影、纖維條索影等（表3）[6，15]。雙肺磨玻璃影是CIP 常見(jiàn)的影像征象，肺內(nèi)可見(jiàn)增厚的小葉內(nèi)間質(zhì)呈細(xì)網(wǎng)狀，提示為間質(zhì)性肺炎，絕大多數(shù)見(jiàn)于雙肺，典型位置位于胸膜下及中下肺。此外，免疫相關(guān)性肺損傷可引起胸腔積液和肺結(jié)節(jié)病樣肉芽腫樣反應(yīng)。

表3 CIP 的常見(jiàn)影像學(xué)表現(xiàn)

5 CIP 的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

目前，國(guó)內(nèi)外臨床治療CIP 多推薦使用糖皮質(zhì)激素治療，部分患者需聯(lián)合免疫抑制治療，根據(jù)患者對(duì)激素治療是否敏感可分為激素敏感治療和激素不敏感治療[13]。

5.1 激素敏感CIP 的治療

對(duì)于1 級(jí)的CIP 可暫予觀察，若病情出現(xiàn)進(jìn)展，則需按更高級(jí)別CIP 進(jìn)行治療。對(duì)于2～3 級(jí)的CIP，推薦使用1～2 mg·kg-1·d-1潑尼松的等效劑量激素治療，可選擇口服或靜脈注射，常用藥物為醋酸潑尼松片或注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉。對(duì)于4 級(jí)或病程進(jìn)展迅速CIP，首選靜脈注射激素治療。激素治療的整體療程應(yīng)控制在6～8 周，一般不超過(guò)12 周。足量激素沖擊治療的療程最長(zhǎng)不超過(guò)3 周。糖皮質(zhì)激素治療的減量方案，推薦在起始劑量起效后，繼續(xù)維持原劑量使用至1～2 周，后可逐漸減量至停藥[14]。激素治療過(guò)程中可能會(huì)因免疫抑制引起或加重肺部感染，需要我們?cè)谂R床治療中注意。

5.2 激素不敏感CIP 的治療

臨床評(píng)價(jià)CIP 對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療是否敏感的時(shí)機(jī)為用藥后48～72 h，判定標(biāo)準(zhǔn)包括：一般情況是否好轉(zhuǎn)，生命體征及臟器功能是否穩(wěn)定，癥狀是否改善，血氧飽和度、血?dú)夥治觥⒎喂δ芗胺尾緾T 檢查結(jié)果等。對(duì)于初始激素治療不敏感的CIP，在排除肺部感染、肺栓塞等情況后，可考慮為難治性CIP。對(duì)于難治性CIP 的治療，目前尚無(wú)一致的推薦方案。研究[14，16]建議可考慮以下措施。1）沖擊量激素治療：沖擊量激素治療在急進(jìn)性病程、CT 表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷的患者中可能會(huì)改善預(yù)后，但還需要更多研究的支持。此外，使用沖擊量激素治療前需排除感染，激素治療的副作用也不容忽視，如繼發(fā)感染、消化道出血、糖代謝紊亂、水鈉潴留及其他不常見(jiàn)的副作用。2）丙種免疫球蛋白（IVIG）：通過(guò)被動(dòng)免疫中和抗原起到抗炎作用，尤其適用于感染不能完全除外的患者。3）白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受體抑制劑托珠單抗：該藥物為強(qiáng)效的炎癥因子IL-6 抑制劑，可阻斷炎癥瀑布反應(yīng)，減少全身炎癥反應(yīng)和肺部損害。根據(jù)單臂研究[15]結(jié)果，托珠單抗和激素聯(lián)合治療3～4 級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)（Severe adverse reaction，SAE）的有效率達(dá)80%以上，但是其在CIP 中的療效尚需更多的數(shù)據(jù)評(píng)估。4）抗TNF-α 抗體——英夫利西單抗：英夫利西單抗在多種指南中被推薦用于自身免疫性腸炎、自身免疫性脊柱關(guān)節(jié)炎等。但在CIP 中的臨床應(yīng)用只見(jiàn)于少數(shù)個(gè)案或小樣本的病例報(bào)道，其治療CIP 療效尚需更多證據(jù)支持[6]。因英夫利西單抗可導(dǎo)致潛伏性或慢性感染的活動(dòng)或加重，所以在使用英夫利西單抗治療前需要排查是否存在潛在的或已有的感染。5）其他免疫抑制劑：包括嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺等，均可用于免疫相關(guān)的肺間質(zhì)性疾病，作為激素起效后的長(zhǎng)期免疫抑制維持治療。但其起效慢，對(duì)于急性病程的CIP 治療作用有限。

6 CIP 的中醫(yī)診療

6.1 CIP 的中醫(yī)病機(jī)

目前，CIP 的中醫(yī)臨床研究及案例較少，但因CIP 的發(fā)病機(jī)制、癥狀、體征與影像學(xué)表現(xiàn)與間質(zhì)性肺病相類(lèi)似，故中醫(yī)臨床上常將其看做一種特殊的免疫介導(dǎo)的間質(zhì)性肺病[17]。目前，CIP 的西醫(yī)治療也是參考間質(zhì)性肺疾病的常規(guī)治療，所以多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，CIP 的中醫(yī)診治可以參考間質(zhì)性肺病的中醫(yī)診治理論。

間質(zhì)性肺病為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，中醫(yī)學(xué)并無(wú)與之對(duì)應(yīng)的病名，一般根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將本病歸于中醫(yī)學(xué)“肺痹”范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為，肺的生理功能是主氣司呼吸、主行水、主治節(jié)、朝百脈。肺為嬌臟，易受外邪侵襲，導(dǎo)致肺氣失于宣發(fā)肅降，津血疏布障礙，津液停聚成痰飲，營(yíng)血留滯成瘀。金水相生，肺氣虧虛日久則易傷腎，而成肺腎兩虛證。劉曉明等[18]認(rèn)為，毒損肺絡(luò)、邪毒頑惡難解、痰瘀膠結(jié)、正氣損耗是肺痹的病機(jī)關(guān)鍵，虛、瘀、痰、毒是肺痹發(fā)生發(fā)展的基本病理特點(diǎn)。晁恩祥[19]提出，肺痹病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為正氣虧虛、氣津虧虛、臟腑虧虛，標(biāo)實(shí)為痰濕、燥熱、瘀血。符麗等[20]在一項(xiàng)納入37 例患者的臨床研究中提出，肺痹病位證素以肺、脾為多，病性要素以痰、瘀為多，得出其病機(jī)特點(diǎn)為虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)。虛、痰、瘀是本病病理關(guān)鍵，本虛以肺、脾為主，標(biāo)實(shí)以痰、瘀為主。治療上應(yīng)以補(bǔ)虛祛邪為大法，以補(bǔ)益肺脾，化痰祛瘀為總則。

6.2 CIP 的中醫(yī)藥治療

目前，CIP 的中醫(yī)臨床研究較少，參考部分醫(yī)家關(guān)于CIP 的中醫(yī)治療經(jīng)驗(yàn)，可從扶正與祛邪兩方面論治。

6.2.1 扶正法 陳晨等[21]認(rèn)為，結(jié)合腫瘤患者的體質(zhì)及ICI 藥物的特性，CIP 患者本臟不足多可歸于氣陰兩虛，因此，CIP 早期患者多采用益氣養(yǎng)陰法治療。補(bǔ)肺的同時(shí)注重宣降肺氣，可使用款冬花、紫菀、杏仁等；若無(wú)痰濕證時(shí)，使用陳皮、半夏、厚樸等溫燥之品應(yīng)慎重，以免傷及肺陰。

李希[22]認(rèn)為，從肺痹的發(fā)展過(guò)程來(lái)看，正氣不足貫穿病程的始終，尤其是肺脾腎三臟虛損。李希在肺痹后期的治療過(guò)程中，多注重益氣健脾、補(bǔ)益肺腎以固本，多以都?xì)馔琛④甙仔g(shù)散加減組方，以達(dá)到培土生金、金水相生之功效。常用白術(shù)、茯苓、半夏、陳皮等益氣健脾；肺腎陰虛者，配伍北沙參、密紫苑、麥冬等養(yǎng)陰生津；肺腎陽(yáng)虛者，常選擇巴戟天、補(bǔ)骨脂、杜仲等溫?zé)崴幰詼匮a(bǔ)肺腎。

6.2.2 祛邪法 痰濕是CIP 病程中重要的致病因素和病理產(chǎn)物，可分為有形之痰和無(wú)形之痰，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，CIP 影像學(xué)上的彌漫性肺間質(zhì)病變可看做無(wú)形之痰[23]。臨床上CIP 中常用于祛痰通絡(luò)的方劑有二陳湯、三子養(yǎng)親湯、柴芩溫膽湯等。二陳湯為化痰名方，具有燥濕化痰、理氣和中之功效，無(wú)論有形或無(wú)形之痰皆可應(yīng)用。三子養(yǎng)親湯具有溫肺化痰，降氣消食之功，能降氣利膈，氣行則痰行，可與二陳湯合用，常用于治療痰濕阻肺證。柴芩溫膽湯在溫膽湯的基礎(chǔ)上，加用柴胡、黃芩調(diào)理少陽(yáng)樞機(jī)，具有溫中化痰，理氣疏肝之效。范伏元[24]在治療間質(zhì)性肺病痰熱郁肺證時(shí)常使用柴芩溫膽湯以清熱化痰治其標(biāo)，同時(shí)重用活血化瘀之品，以抗肺間質(zhì)纖維化，從而延緩病情發(fā)展。

CIP 后期患者多見(jiàn)血瘀證，臨床上常用方劑有血府逐瘀湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯等。宋遠(yuǎn)瑛[25]在一項(xiàng)研究中證實(shí)，血府逐瘀湯方中桃仁、紅花、川芎、赤芍、當(dāng)歸可以抑制肺間質(zhì)炎癥反應(yīng)，還能抑制肺組織羥脯氨酸及膠原蛋白的合成，延緩肺間質(zhì)纖維化的病理進(jìn)程。補(bǔ)陽(yáng)還五湯具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的功效，為治療氣虛血瘀證之代表方，可有效地抗肺間質(zhì)纖維化，緩解CIP 患者癥狀[26]。此外，常用搜風(fēng)通絡(luò)之藥，如全蝎、蜈蚣、僵蠶等，增強(qiáng)活血化瘀之功。

7 結(jié)語(yǔ)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（CIP）是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療過(guò)程中比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。目前，西醫(yī)治療CIP 主要為糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、抗TNF-α 抗體及免疫抑制劑，然而西醫(yī)藥物治療不良反應(yīng)及禁忌癥較多，臨床使用受到限制，單獨(dú)應(yīng)用不能達(dá)到臨床滿(mǎn)意療效。較多中醫(yī)學(xué)者臨床中采用中醫(yī)藥辨證治療CIP 取得了較好的療效，認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療CIP 的方案可提高治療CIP 的療效，減輕治療的不良反應(yīng)。但目前對(duì)于CIP 的中醫(yī)臨床研究較少，行業(yè)內(nèi)缺少權(quán)威的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和統(tǒng)一的中醫(yī)診療規(guī)范，值得進(jìn)一步研究。